甲氨蝶呤联合当归四逆汤对类风湿关节炎患者关节疼痛及实验室指标的影响

林悦静 柯生辉 陈彩鸾

类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）好发于中年女性，病理表现为关节滑膜的慢性炎症、血管翳形成，导致滑膜、软骨破坏，表现为关节畸形和功能丧失[1]。RA 的病因及发病机制尚未完全明确，目前临床上对于RA 主要采用药物治疗[2]。甲氨蝶呤（Methotrexate，MTX）是治疗RA 的抗风湿药物（DMARDs）之一，因其有效性较好、副作用较少且价格适宜，已被全球多个诊疗指南推荐为初治首选药物[3]。但长期临床应用发现有30%～40%的患者对MTX 治疗反应不敏感、治疗效果不佳或因副作用不能耐受。因此，联合用药被临床广泛应用，目前除多联DMARDs 联合抗风湿治疗外，中西医结合治疗也成为临床常见方案。

中医根据RA 发病机制和临床病症表现将其归于“痹证”，但痹症涵盖面较广，RA 仅是痹症中的特殊类型，因其病情顽固、疼痛遍历周身多个关节，且久延难愈，也称为“顽痹”、“鹤膝风”、“历节风” 等[4]。当归四逆汤出自《伤寒论》，目前在临床常用于治疗血虚寒凝型小儿麻痹、冻疮、痛经、雷诺氏病和RA 等疾病[5]。本研究观察甲氨蝶呤联合当归四逆汤对类风湿关节炎患者关节疼痛及实验室指标的影响，现报道如下。

1 材料与方法

1.1 一般资料选取我院2014年10月～2018年10月收治的RA 患者共120例，男43例，女77例，年龄30～62岁，平均（45.2±14.8）岁，病程8～210个月，平均（103.7±90.3）个月。纳入标准：①同时符合西医临床确诊为类风湿关节炎、中医诊断为痹症（寒湿痹阻证）；②入组前未使用中医手段治疗；③坚持规范使用MTX、当归四逆汤6个月；④自愿参与本研究。排除标准：①合并精神疾病者；②心脑血管或肝肾严重损伤者；③妊娠、哺乳期妇女或近期有受孕意愿者。120例RA 患者根据随机数字表法分为西医治疗组（西药组）和中西医联合治疗组（联合组），各60例。西药组中男23例，女37例，年龄33～61岁，平均（45.5±14.3）岁，病程10～210个月，平均（115.4±88.4）个月，联合组中男20例，女40例，年龄30～60岁，平均（45.9±14.9）岁，病程8～208个月，平均（105.0±89.7）个月。两组男女比例、平均年龄及平均病程相比，差异无统计学意义（P＞0.05）,具有可比性。

1.2 治疗方法所有患者均口服MTX（10mg/次，1次/ 周）和叶酸片（10mg/次，1次/周，服用MTX 后第2天口服）。联合组在此基础上加服当归四逆汤，配方包括：当归15g，桂枝12g，白芍15g，通草8g，细辛6g，甘草8g，大枣30g，用水煎服，每日1 剂，每剂分2次服用。服药疗程为6个月，期间停用与本病治疗相关的其他药物，当患者症状严重时可以考虑是否使用非甾体抗炎药、糖皮质激素。

1.3 观察指标记录两组患者治疗前、治疗后1、3、6个月的视觉模拟标度尺（VAS）评分，评估疼痛的改善情况。采用魏氏法检测红细胞沉降率（ESR），免疫单扩散法检测血清C反应蛋白（CRP），ELISA法检测血清抗环瓜氨酸多肽（CCP）抗体、血清免疫球蛋白G（IgG），速率散射比浊法检测血清类风湿因子（RF）水平。采用美国风湿病学会（ACR）制定的标准记录ACR20、ACR50和ACR70 患者例数。

1.4 统计学方法采用SPSS 22.0 统计软件对数据进行分析，计量资料以±s表示，组内计量资料比较采用方差分析，组间计量资料比较采用t检验，计数资料比较采用卡方检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗前后VAS评分比较两组治疗前VAS评分相比差异无统计学意义（P＞0.05），治疗后患者VAS评分均显著降低（P＜0.05）。与西药组相比，联合组治疗后各时间点平均VAS评分均显著降低，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

2.2 两组治疗后实验室指标比较联合组治疗后ESR、CRP、IgG、RF水平均显著低于西药组，且CCP阴性率更高，差异均有统计学意义（P＜0.05），见表2。

2.3 两组治疗有效率比较两组治疗后临床症状均有效缓解，其中联合组ACR20、ACR50、ACR70 患者比例均显著高于西药组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。

表1 两组患者治疗前后VAS评分比较（±s）

表1 两组患者治疗前后VAS评分比较（±s）

组别例数 治疗前 治疗后1月 治疗后3月 治疗后6月西药组 60 6.4±1.5 5.4±1.3 4.0±1.0 3.5±0.8联合组 60 6.5±1.3 4.3±1.1 3.2±0.4 2.0±0.3 t 0.39 5.00 5.75 13.60 P 0.697 ＜0.0001 ＜0.0001 ＜0.0001

表2 两组治疗后实验室指标比较（±s）

表2 两组治疗后实验室指标比较（±s）

组别例数 ESR（mm/h）CRP（mg/L）IgG（g/L）RF（IU/ml）CCP 阴性率（%）西药组 60 35.8±9.7 34.9±7.1 134.8±25.1 117.4±41.3 61.7（37/60）联合组 60 20.3±8.6 21.1±5.7 111.4±18.7 62.4±26.3 91.7（55/60）t/χ2 9.26 11.74 5.79 8.70 13.46 P＜0.0001 ＜0.0001 ＜0.0001 ＜0.0001 0.0002

表3 两组治疗有效率比较（%）

3 讨论

MTX是治疗RA 的首选DMARDs，其通过抑制二氢叶酸还原酶，使嘌呤合成受到抑制，从而抑制胸腺嘧啶合成，减少中性粒细胞的趋化作用，抑制炎性细胞因子释放，从而发挥减轻RA 症状和改善骨质破坏的作用[6，7]。兰瑛等[8]通过多个数据库收集MTX 治疗类风湿关节炎的随机对照试验，分析发现MTX 治疗RA 疗效显著，但不高于来氟米特，也不及托珠单抗，且消化系统不良反应发生率高。此外，相当一部分患者因对MTX 不耐受或疗效不佳而不能从MTX 获益。王燕清[9]收集艾拉莫德联合MTX 治疗RA 的随机对照试验（RCT），发现与MTX 单用相比，艾拉莫德联合MTX可能提高患者ACR20、ACR50、ACR70 达标率并在次要结局指标获益，且不增加不良事件的发生。因此，在MTX治疗基础上加用其他推荐DMARDs、非甾体类抗炎药、生物制剂或中药方剂进行联合治疗在临床上得到广泛应用[10，11]。其中当归四逆汤为温里剂，具有温经散寒、养血通脉之功效，主治血虚寒厥证：手足厥寒，或腰、股、腿、足、肩臂疼痛，口不渴，舌淡苔白，脉沉细或细而欲绝。药物组成：当归、桂枝、白芍、细辛、通草、甘草、大枣，方中当归、桂枝为君药，芍药、细辛为臣药，通草、甘草、大枣共为佐药，全方共奏散寒祛湿、通痹止痛之效[12]。陈志龙[13]选取60例膝骨关节炎（寒湿痹阻证）患者采用加味当归四逆汤治疗，能有效缓解关节疼痛，改善关节功能，且无明显毒副作用。

RA 从属于中医“痹证”范畴，外因多为风寒湿热邪侵袭，内因多因禀赋不足、正气亏虚，风寒湿热诸邪乘虚而入，故治疗以温经散寒、祛湿通络为主。本研究选取120例RA 患者入组治疗6个月，观察当归四逆汤联合MTX 的临床治疗效果，结果表明两组治疗后患者疼痛均显著降低，且联合组治疗后各时间点平均VAS评分均显著低于西药组。患者治疗后疼痛显著减轻，主要与实验室指标水平改善密切相关。当身体出现红肿热痛时，机体处于急性炎症期，ESR、CRP、RF、IgG 的浓度也会随之升高。联合组治疗后ESR、CRP、RF、IgG水平均显著低于西药组，抗CCP 抗体对RA 具有较高的特异性，有助于RA 的早期诊断，联合组治疗后CCP 阴性率更高，表明当归四逆汤联合MTX 较单药治疗可显著改善RA相关的实验室指标水平。此外，ACR20、ACR50、ACR70用于评估患者肿胀及压痛的关节数改善情况，120例患者治疗后临床症状均有效缓解，其中联合组ACR20、ACR50、ACR70 患者比例均显著高于西药组。本研究结果表明MTX 对RA 具有一定的治疗效果，而联合当归四逆汤治疗后效果显著提高。

综上所述，MTX 联合当归四逆汤较单药治疗可显著缓解RA 患者临床症状，降低炎症指标水平，临床治疗有效率明显提高。