药物涂层球囊治疗冠状动脉支架内再狭窄的临床研究

高炬 翟东东 曲涛

冠状动脉植入支架是目前治疗严重冠状动脉病变最有效的治疗方法，但随着支架的植入，冠状动脉支架内再狭窄（in-stent restenosis，ISR）的发生严重影响冠心病患者的治疗效果和预后，是近年来心血管领域的研究热点之一，也是阻碍心血管介入治疗进一步发展的最大难题[1，2]。目前用于治疗ISR 的方法主要包括普通球囊扩张、再次植入支架和切割球囊等[3，4]。虽然取得了一些成效，但仍没有找到一种更为理想的治疗ISR 的方法，药物涂层球囊（DCB）的出现带来了一种新的治疗方法。药物涂层球囊是将特定的药物结合于球囊表面，利用传统的球囊和先进的药物洗脱技术相结合，起到扩张冠状动脉狭窄段达到管径增加的作用，同时局部药物浓集可以抑制血管内皮的增生[5～7]。为此，本研究旨在通过DCB 在支架内再狭窄病变中的应用，探讨其有效性和安全性。

1 材料与方法

1.1 一般资料选择2018年1月～2019年2月在我院住院并行冠状动脉造影证实支架内再狭窄（＞50%）需要进行治疗的68例患者，其中男38例，女30例。DCB治疗组35例（共40 处血管病变），CB治疗组33例（共38 处血管病变）。患者均为初次支架内再狭窄后需要行冠状动脉球囊扩张（PTCA）治疗者。两组患者的年龄、性别、家族史、高脂血症、高血压、吸烟、糖尿病、不稳定型心绞痛、陈旧性心梗等基本临床资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。从冠脉造影结果看，两组患者在靶病变血管分布，支架内再狭窄类型方面比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 两组一般资料比较

1.2 研究方法

1.2.1 术前准备 术前完善血常规、生化、凝血功能等检查，常规服用拜阿司匹林100mg/d，氯吡格雷75mg/d 1 周以上。DCB组使用的药物球囊为紫杉醇涂层球囊（SeQuent Please 新普立，德国贝朗医疗提供），CB组使用切割球囊（美国波士顿科学国际有限公司提供）。

1.2.2 操作方法 经右侧桡动脉或右侧股动脉路入，置入动脉鞘管（6F），术中给予肝素100U/kg，根据手术时间，术中补用。两组均选用传统半顺应球囊进行预扩张（球囊与血管参考直径比率为0.8～1.0），预扩张后DCB组选择药物球囊，并尽可能快的到达病变部位，扩张压力为7atm（命名压），缓慢扩张达到扩张压力，每5s 递增1个压力，在最高压力下持续60s。CB组选择切割球囊，扩张压力为6atm，到达病变部位后以每5s 递增1个压力的速度缓慢扩张，在最高压力下持续60s[8]，如扩张后造影结果不满意，必要时可重复扩张。

1.2.3 术后处理 根据ACT结果，拔除动脉鞘，压迫器加压包扎止血。术后患者继续规律服用拜阿司匹林100mg/d，氯吡格雷75mg/d。

1.2.4 观察指标 经QCA 判断并记录病变部位、病变长度及基准血管直径。记录术前及术后即刻病变血管最小内径（minimal lumen diameter，MLD）、扩张前后狭窄程度等资料，冠状动脉造影下成功的标准为残余狭窄≤30%，无大分支闭塞，严重夹层和血管断裂。术后6个月以专科门诊或电话方式进行随访。临床观察终点为主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACE），包括心源性死亡、非致死性急性心肌梗死、靶病变血运重建（target lesion revaseularization，TLR）。患者术后6个月复查冠脉造影（CAG），以QCA 判断并记录靶病变MLD。

1.3 统计学方法使用SAS 8.0 统计软件进行统计分析，其中计量资料用±s表示，两组间的比较采用t检验。计数资料用频数表示，两组间的比较采用χ2检验。P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

两组手术即刻成功率均为100%，术中均未发生严重夹层、穿孔、分支闭塞、急性血栓等并发症，在治疗1例LAD 病变时，选用3.0mm×30mm 药物涂层球囊，因LAD 近段钙化、迂曲，球囊未能通过，此后行充分预扩张并换用新3.0mm×30mm 药物涂层球囊顺利通过，手术过程均顺利并成功完成。两组术前、术后即刻血管内径、扩张前后MLD 及扩张前后狭窄程度比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。临床随访6个月，两组患者均未发生死亡、非致死性心肌梗死等事件。两组CAG 随访率比较差异无统计学意义（P＞0.05），血管MLD 比较差异有统计学意义（P＜0.05），在随访造影的病例中DCB组有2例行靶血管血运重建，在CB组有5例行靶血管血运重建，两组TLR 比较差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 介入治疗及随访结果

3 讨论

随着社会的进步和人民生活水平的提高，冠心病的发生率不断升高，已成为当今世界威胁人类健康最重要的心血管疾病之一。经皮冠状动脉介入治疗作为冠心病有效治疗手段显著提高了冠心病患者的预后，虽然从经皮冠状动脉腔内血管成形术到金属裸支架，再到现在的药物洗脱支架，其支架内再狭窄的发生率逐渐下降，但再狭窄仍是冠心病患者介入治疗的重要医学难题。有研究表明药物洗脱支架时代ISR 发生率仍为5%～10%[9，10]。

目前治疗ISR 的手段包括普通球囊扩张，再次植入支架、切割球囊等方法，但治疗效果仍不理想，而目前PCI术后支架再狭窄的发生机制可能与血管新生内膜过度增生和血管平滑肌细胞增殖与迁移最终导致了血管壁的重塑有关[11～15]。李琼等[16]研究认为支架的植入会引起血管内皮功能的改变、血管内皮层剥脱、血小板聚集、炎症反应、平滑肌细胞增殖迁移等一系列的病理反应，造成支架内再狭窄。而药物涂层球囊可阻断细胞增生早期启动因子，抑制细胞骨架生成，阻断有丝分裂，有效抑制细胞快速增殖，还可抑制平滑肌细胞迁移和表型改变，抑制内膜增生性炎症反应[17～21]。药物涂层球囊的问世似乎为治疗ISR 带来了新的、有效的手段。国外有研究显示，DCB 在治疗DES 支架内再狭窄时，9个月时血管再狭窄率不低于DES 组，均显著高于普通球囊组[22～25]。

本研究结果显示，DCB组在治疗ISR 病变时未发生严重夹层、穿孔、分支闭塞、急性血栓等并发症，这体现了DCB 应用于ISR 病变的安全性，而两组术后即刻效果相似，但随访复查造影发现，DCB组治疗ISR 远期效果优于切割球囊扩张治疗组，提示DCB 有更好的长期血管最小面积获得、有减少晚期血管丢失的趋势，是治疗ISR 有效的方法。但是药物涂层球囊是一次性装置，在应用之前需充分评价冠脉病变特点，尽量减少在重度钙化、扭曲、成角病变中的应用，同时对靶病变需进行充分的预扩张，只有很好的预扩张，才能保证药物球囊顺利通过病变，长时间的不能扩张会影响局部的药物浓度甚至报废，在选用药物球囊大小时冠脉与球囊为1∶1 较为合适，而长度需确保药物球囊覆盖预处理部位长度并超出边缘2～3mm，同时均应遵循“低压扩张、慢起慢放”的原则，到达目标压力后应维持60s 左右。

综上所述，药物涂层球囊为治疗支架内再狭窄病变提供了新的安全、有效的手段，由于本研究中病例较少，且随访时间较短，试验结果具有一定的局限性，有关药物涂层球囊治疗冠状动脉支架内再狭窄有必要进一步探讨。