不同厂家盐酸索他洛尔片在4种介质中的溶出曲线比较

杨东萍

（德宏州食品药品检验所，云南 德宏 678400）

盐酸索他洛尔别名4'-(1-羟基-2-异丙胺乙基)甲磺酰苯胺盐酸盐，是β受体阻滞剂和钾通道阻断特性的抗心律失常药物，对于无器质性心脏病的房颤，盐酸索他洛尔是维持窦性心律的一线药物。由于其具有β受体阻滞功能，尤其适用于合并冠心病的房颤患者，并可有效降低心室率，减轻房颤发作时的症状。介于其作用机制明确，半衰期长，生物利用度好，疗效稳定，不良反应少，在临床中获得广泛使用。它的原研药由美国百时美施贵宝（Bristol-Myers Squi bb，BMS）研发，盐酸索他洛尔片按BCS分类属于Ⅰ类。本试验溶出曲线比较，参照《中国药典》2015年版二部盐酸索他洛尔片含量测定项下的HPLC法，溶出介质选取参照《普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则》。选择原研厂家（Bristol-Myers Squi PHARMACEUTICALS 1批样品）作为参比制剂，和2家生产企业共6个批次样品，分别在4种不同pH值溶出介质中的溶出行为，绘制实时溶出曲线。进行各企业制剂和原研厂家及各企业的批次间差异比较，为考察药品的内在质量提供依据。

1 仪器与试药

1.1 仪器

R C Z-8 M 溶出试验仪，R Z Q-8 D 取样收集系统，Agilent1260高效液相色谱仪，ME2002E梅特勒电子天平，SevenEasy S20型酸度计。

1.2 试药

盐酸索他洛尔对照品（批号100737-200501，中国生物制品检定所）；A厂盐酸索他洛尔片（规格80 mg，批号分别为01171201，01181003，01190301）；B厂盐酸索他洛尔片（规格80 mg，批号18091212，18121615，19121616）。0.2%辛烷磺酸钠（色谱纯）；乙睛（色谱纯）；盐酸、（分析纯）；磷酸（分析纯）；磷酸二氢钾（分析纯）；氢氧化钠（分析纯）。

2 溶液的制备

2.1 对照溶液的制备

精密称定标准品盐酸索他洛尔适量，用流动相稀释并制成0.2 mg/ml盐酸索他洛尔对照溶液，即得。

2.2 供试品的制备

使用浆法，溶出介质体积为900 ml，转速为50 r/min，温度36.5℃～37.5℃，取样时间分别为：5 min、10 min、15 min、35 min、45 min、60 min 6个时段，取出溶液经0.45 um微孔滤膜过滤，作为供试溶液待测。

3 方法与结果

3.1 色谱条件

色谱柱C18（规格：4.6×150 mm）；流动相0.2%辛烷磺酸钠溶液（用磷酸调节pH值至3.0）-乙腈（79:21）；检测波长228 nm；进样体积：20 ul；柱温30℃。

3.2 溶出度测定

3.2.1 溶出介质的选择及配制：参考《普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则》选取配制。配制pH1.2盐酸溶液、pH4.5磷酸盐缓冲液、pH6.8磷酸盐缓冲液和水四种介质作为溶出介质，分别测定不同厂家、不同批号的制剂在不同溶出介质中的实时溶出曲线，对盐酸索他洛尔片实时溶出曲线进行分析。

3.2.2 溶出曲线的考察：分别取供试品盐酸索他洛尔片六粒，分别以水、pH1.2盐酸溶液、pH4.5磷酸盐缓冲液、pH6.8磷酸盐缓冲液作为溶出介质，体积为900 ml，转速为50 rpm，以浆法进行，于5 min、10 min、15 min、35 min、45 min、60 min取样过滤进行HPLC测定。在4种介质样品溶出曲线见图1～图4。

图1

图2

图3

图4

3.3 A厂01181003在四种介质中的溶出行为(见图5)

4 方法学考察

4.1 线性关系考察

取盐酸索他洛尔对照品适量，精密称定，配成对照品溶液浓度10，20，50，100，150，200μg/ml测定，峰面积进行线性回归测定。通过测定得回归方程：y=0.7187x+3.0305(R2=0.998)，结果表明呈良好的线性关系。

图5

4.2 精密度实验

取“3”项下对照品溶液，连续进样5次。测定结果如下表（表1），表明精密度良好。

表1 精密度实验结果

4.3 稳定性实验

取“3”项下pH1.2、pH4.5、pH6.8和水为溶出介质的供试品溶液，分别于0，1，2，4，8，12 h时依法进行测定。结果如下（表2），RSD均小于2.0%（n=6），表明供试品溶液在12 h内稳定性良好。

表2 稳定性实验结果

5 结 果

以水为介质时的溶出曲线（见图1），A厂和B厂的溶出行为有差异，在15分钟时参比制剂、A厂01181003和A厂01190301的溶出量以达85%以上，其中A厂01190301已达100%。其余供试品的溶出量还未达到85%。在30分钟时全部都达到85%以上。

以盐酸溶液pH1.2为介质时的溶出曲线（见图2），A厂和B厂的溶出与参比制剂的溶出有差异，A厂和B厂的批次间的溶出也存在差异。在15分钟时只有参比制剂和A厂01190301的溶出量达到85%以上，其余供试品的溶出量还未达到85%。在30分钟时供试品的溶出量全部达到85%以上。

以pH4.5磷酸盐缓冲液为介质时的样品溶溶出曲线（见图3），A厂和B厂的溶出行为与参比制剂的溶出行为有差异，A厂和B厂的批间的溶出曲线也存在差异。在15分钟时参比制剂和A厂01190301的溶出量达到85%以上，其中，A厂01190301的溶出量已达100%。其余供试品的溶出量还未达到85%。在30分时B厂18121615和B厂18121616达到80%，其余供试品的溶出量已达到85%以上。

以pH6.8磷酸盐缓冲液为介质时的溶出曲线（见图4），A厂和B厂的溶出与参比制剂的溶出有差异，A厂和B厂的批次间的溶出也存在差异。当15分钟内参比制剂和A厂01190301的溶出量已达到85%以上，其余供试品的溶出量还未达到85%。在30分钟溶出量全部都达到了85%以上。

同批号在四种介质中的溶出行为（见图5），A厂01181003在四种介质中的溶出行为存在差异。5分钟时，在水介质中的溶出量比在其他三个介质中的溶出量少。10分钟时，在水介质中的溶出量比在其他三个介质中的溶出量多。30分钟时，四种介质中的溶出量全部达到85%以上

6 讨 论

盐酸索他洛尔片按BCS分类属I类，它的溶出受PH影响不大，溶出检查结果可见A厂和B盐酸索他洛尔片溶出度在水、PH1.2盐酸缓冲溶液、PH4.5磷酸盐缓冲液和PH6.8磷酸盐缓冲液介质中均符合2015版中国药典溶出度的判定标准，30 min溶出量达80%以上，但在4种溶出介质中只有A厂01190301在4种介质中全部15 min以内溶出量达到85%，其溶出曲线与参比制剂可判为相似。其余都存在差异。虽然15 min内有差异，但在30 min以后差异不大，总体不影响生物利用度。

为避免同一种药物在不同厂家，甚至同一厂家不同批号，药物制剂溶出曲线出现差异，而影响药物的生物有效性和药物疗效，对药物制剂进行体外溶出度的一致性评价就非常有必要，根据盐酸索他洛尔按BCS分类，可制造一个不受PH影响的优良制剂。让药物的吸收释放不受溶出环境影响，并很好发挥疗效。据不完全统计，目前国内生产盐酸索他洛尔片的厂家已达15个之多，16个批准文号。各个厂家所采用的原料及处方和生产工艺也不尽相同，所以这些药物制剂内在质量有可能存在差异。影响溶出度的主要因素主要处方和工艺，可以建议企业注意原料质量的选取，改善处方，提高制剂工艺。对于处方辅料，要明确特性，优化种类与用量；控制参数与步骤。要各方面综合考虑、平衡取舍。提高质量控制手段，使不同厂家生产的药品，在不同人群中具有相同的体外生物等效性。制造出和原研药物一致的制剂，为用药者提供安全有效的优良制剂。