以血尿为突出表现的共济失调毛细血管扩张综合征患儿1例报告并文献复习

(青岛大学附属医院,山东 青岛 266003 1 心肾免疫儿科； 2 血液儿科)

共济失调毛细血管扩张综合征(AT)是一种罕见的常染色体隐性遗传性疾病[1]。小脑性共济失调、毛细血管扩张、免疫缺陷及易患恶性疾病是该病的主要临床特点。位于11号染色体长臂的ATM基因突变是该病的致病基因[2]。AT患儿临床罕见，先就我院诊治的1例患儿临床资料情况进行分析，并结合文献复习如下，以期提高临床医师对该疾病及其并发症的认识。

1 临床资料

患儿，男，12岁。因反复血尿3年余于2017年8月19日入住我科。患儿自3年余前出现肉眼血尿，反复发作，无其他伴随症状，多次于排尿终末时可见数滴鲜血滴下。患儿血尿频次起初为每3～4月1次，曾于我院行泌尿系超声、泌尿系CT造影检查，均未见异常；后血尿渐加重，发生频次缩短至每半月1次，尿中可见血凝块。此次患儿血尿加重，伴乏力虚弱，遂再次就诊并收入我科。

入院体检：患儿神志清，精神可，轻度贫血貌。双眼球结膜可见毛细血管扩张(图1)。心、肺查体无异常。指鼻试验阳性，跟-膝-胫试验阳性，闭目难立征阳性，快速轮替实验阳性。既往史：患儿自2岁时出现步态不稳，并呈进行性加重。曾行颅脑MRI检查示枕大池区蛛网膜囊肿并小脑萎缩(图2)。患儿8岁时曾因颈部肿物于我院血液儿科就诊，骨髓细胞学检查示骨髓增生明显活跃，粒系增生减低，红系增生受抑制，片中可以见到分类不明细胞，比例占62.5%；骨髓免疫分型示CD2阳性97.3%，CD7阳性94.6%，CD5阳性96.4%；多种融合基因、原癌基因检测及染色体核型分析均阴性，遂确诊为急性淋巴细胞白血病(T细胞型，中危)、AT。确诊后按照中危儿童急性淋巴细胞白血病诊疗规范治疗2.5年后(4.5年前)停药，骨髓至今持续完全缓解。患儿首次血尿出现于末次化疗之后1月余，既往尿常规检查未见异常，化疗期间仅行1次化疗(CAT方案)，且剂量为标准剂量，末次化疗方案为VP方案。个人史：患儿系第2胎第2产，孕32周剖宫产娩出。患儿语言及行为发育落后于同龄儿。家族史：父母健康，父母尿常规检查均无异常，否认近亲婚配；有一姐姐，至今健康，否认家族性遗传性病史。

入院后血常规检查示患儿轻度贫血，血小板计数、凝血功能、血生化全套检查等未见异常。免疫功能检查IgG含量为4.09 g/L，IgM含量为0.98 g/L，IgA、IgE、补体及各淋巴细胞亚群比例正常。尿常规示尿红细胞计数明显升高，以正常红细胞为主。泌尿系B超检查示膀胱内条索样中等回声，考虑凝血块。行膀胱镜检查，术中见膀胱壁血管扩张，广泛黄褐色沉着，触之易出血，未见小梁、小房及其他新生物，考虑血尿为膀胱壁出血所致。予止血处理后再次好转。约1月后，患儿因大量肉眼血尿再次入院，内科止血处理效果欠佳。试行膀胱镜检查，因膀胱内大量血凝块未成功。遂行开腹手术，打开膀胱见大量血凝块，予电凝止血后未再出血。后患儿未再发生血尿，至今随访中。

为明确诊断、指导治疗，经患儿及父母同意，经医院论理委员会批准，取患儿及父母外周血进行全外显子基因二代测序，并对发现的突变位点用一代测序进行验证。基因检测提示患儿ATM基因存在复合杂合突变，分别为c.8357G>T(图3)、IVS54+3A>C(图4)，均为新发现的突变。运用polyphen2软件预测错义突变的蛋白功能，显示两突变均为有害突变(图5)。

图1 患儿球结膜毛细血管扩张

图2 颅脑MRI表现

图3 患儿及父母ATM等位基因之一的一代测序图

2 讨 论

AT是一种罕见的常染色体隐性单基因的遗传病[3]，其发病率约1/100 000～1/40 000[4-5]。AT的典型临床表现为婴幼儿早发并进行性加重的小脑萎缩伴共济失调、多发性毛细血管扩张、免疫缺陷。许多患儿易合并恶性疾病，该病预后不良，患者多死于肿瘤或严重感染。诊断主要根据典型的临床表现，尤其是小脑共济失调及球结膜毛细血管扩张[6]。本例患儿自2岁出现步态不稳、共济失调，呈进行性加重；颅脑MRI检查示小脑萎缩；双眼球结膜可见典型的毛细血管扩张，故临床诊断成立。该患儿血清IgG以及IgM水平明显偏低[7]，存在免疫缺陷，亦与AT典型表现相符。

图4 患儿及父母ATM等位基因之二的一代测序图

图5 polyphen2点突变有害性预测

AT由位于11q22.3的ATM基因纯合或复合杂合突变所致[8-9]。该患儿ATM基因存在复合杂合突变，突变之一为错义突变，经polyphen2软件预测为有害突变；突变之二为剪切位点突变，导致转录生成的mRNA结构发生重大改变，为有害突变。因其两条ATM等位基因均存在缺陷，基因型与临床表型相符，可确诊为AT。

ATM蛋白属于磷酸肌醇-3-激酶家族成员，是一种细胞周期检查点激酶，可调控众多下游蛋白的磷酸化而发挥生物学作用[10-11]。ATM蛋白能够早期识别双链DNA的断裂，并通过激活下游的p53、CHK2等蛋白，使细胞周期停滞，为DNA修复获取时间；若修复失败则引起细胞凋亡[12]。ATM基因突变导致ATM蛋白功能丧失或表达水平降低，可呈现多种临床表型[13]，受DNA损伤的积累、氧化应激程度等共同影响[14-16]。

ATM基因突变所引起的DNA修复能力下降可影响基因稳定性，使错误突变不断积累，增加肿瘤发病率。而合并免疫缺陷、免疫监视能力下降，更增加患者患恶性疾病的可能。AT患者约1/3患恶性疾病，较正常人高约25%[17-19]。在儿童患者，多为淋巴样恶性肿瘤，包括白血病、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤等，其中白血病患病率较正常人高约70倍；成年患者则更易出现实体瘤[20]。目前尚未发现突变位点及类型与恶性肿瘤间的相关性[17-18]。通常AT伴发肿瘤患者较原发性肿瘤患者预后差[20]。但该例患儿白血病的化疗较为顺利，初次化疗即获完全缓解，目前已停化疗多年未复发。其远期预后尚有待进一步随访。

血尿是此例患儿的突出临床表现之一，国内尚无类似文献报道。该患儿血尿有如下特点：时轻时重，间断出现，无明确诱因；血尿多于小便末段加重；尿中有血凝块；肾脏影像学无明显改变；尿红细胞形态多为正常红细胞。除此之外，患儿血小板计数及凝血功能无异常，且肾功能、补体水平正常。结合上述特点分析，膀胱源性血尿可能性大。后经膀胱镜检查证实，患儿膀胱壁多发毛细血管扩张伴出血。该患儿最初经内科保守止血治疗有效，但后来出血量大，外科手术是唯一解决手段。最终经外科手术血尿得以纠正。

大量出血是AT患者的罕见并发症。本研究以“ataxia telangiectasia syndrome、bleeding”作为英文检索词于PubMed中检索1980-2020年相关文献，结果有9篇文献符合要求，报道的出血部位有膀胱(5篇)[21-25]、脑内(3篇)[26-28]、鼻部(1篇)[29]，其中膀胱出血AT最多见，且多数为环磷酰胺(CTX)治疗后出现。出血性膀胱炎是CTX治疗的常见并发症，主要因为CTX在体内的代谢物(如丙烯醛和4-羟基异磷酰胺类)经尿路排泄，损伤泌尿道(包括膀胱)黏膜上皮。常在静脉给药(尤其是大剂量给药)后早期发生。该患儿因白血病多次化疗，仅其中1次化疗方案含标准剂量CTX，且患儿该次化疗结束后数月内均无血尿，故可排除CTX所致出血性膀胱炎。部分AT患者膀胱出血可极为凶险，甚至可危及生命。多数学者认为膀胱壁毛细血管扩张为AT患者膀胱出血的原因[30]。AT患者毛细血管扩张最常见且最具代表性的位置是球结膜，也可见于皮肤(耳廓、面部、鼻部、颈部)以及脑、肝静脉、肠黏膜、膀胱壁，但出血者罕见。亦有学者认为膀胱出血的AT患者多数接受过CTX冲击治疗，可能是由于AT患者对CTX耐受性更差所致[30]，故应避免含有CTX的化疗方案，即使是低剂量使用也应尽量避免，以免发生致死性的膀胱大出血。

总之，AT是ATM基因突变所致的罕见遗传病，患者可能因毛细血管扩张导致大出血，甚至可能危及生命。在内科治疗效果欠佳时，需外科手术治疗。AT患者应用CTX需慎重。