爆发进展的高龄肺腺癌1例

刘 璐，刘祎妮，闫少西，王一民，邢园园，陈 皇，王月佳，陈 欣★

（1.中日友好医院 干部保健科一部；2.呼吸与危重症医学科；3.病理科，北京 100029）

患者男性，95 岁，2015年8月行胸部CT 检查发现右肺中叶混合密度磨玻璃结节（mGGN）（图1A，见封底），根据结节的直径和密度表现， 临床考虑恶性病变可能性大。考虑到患者高龄，难以耐受有创性检查操作，与患者家属充分沟通病情及行进一步检查的相关风险，建议继续观察密切随访。2015年8月～2018年5月间，患者定期复查胸部CT 显示右肺结节无明显变化（图1B，见封底），肿瘤标记物均阴性 （表1）。2018年8月患者无明显诱因出现咳嗽、咳少量白痰，胸片示右肺少量渗出性病变，予经验性抗感染治疗1 周后咳嗽无明显减轻。遂于2018年8月23日复查胸部CT 示右肺大片实变、斑片影，右侧胸膜钙化（图1C，见封底），癌胚抗原、CA19-9、CA125 及CA153 等肿瘤标记物明显升高（表1），考虑右肺新进出现的大片实变影为恶性病变可能性大。积极完善PET-CT 检查示右肺多发实变影，放射性摄取不均匀增高（SUVmax：12.0）（图1D，见封底）。2018年9月7日行CT 引导下肺穿刺术，术后病理回报为肺中－低分化腺癌， 免疫组化结果：CK7 （+）、CK20（-）、NapsinA（-）、TTF-1（-）、Ki67（MIB-1）（5%+）、CDX-2（-）（图1E、F，见封底）。待病理结果回报期间患者出现右下肢肿胀、间断发作性胸闷，血管超声提示右侧胫后静脉血栓不除外。虽及时予小剂量低分子肝素抗凝治疗，患者仍于2018年9月13日突发意识丧失、口唇紫绀，经抢救无效死亡，死亡原因考虑为下肢静脉血栓，突发肺动脉栓塞可能。

讨论研究发现，在校正性别、种族及病理类型之后，高龄患者中局限性病灶更常见；此外，在初诊肺癌＞80 岁患者中局限性病灶（Ⅰ期及Ⅱ期）的比例显著高于较年轻（＜55 岁）的患者[1]。而对不同年龄段肺癌患者的预后及生存期的分析发现，年轻肺癌患者的预后更差[2]。然而，近年来随着研究的深入及肺癌治疗手段的进展，越来越多的研究表明，肺癌的预后更多地取决于肿瘤的早期诊断、积极的治疗手段及良好的功能状态，而与患者的年龄无显著的相关性。因此我们认为：高龄患者在初诊时的肿瘤分期较早，并非由于肿瘤本身在高龄患者中更为惰性，可能是由于其他疾病导致就医频率较高，更可能机会性地发现早期肿瘤；而年轻患者因基础健康状况较好就医频率及意愿不足，多于出现较明显、难以耐受临床症状之后就诊，导致延误肿瘤的早期诊断。

表1 病程中肿瘤标记物的变化

大量证据证实，不论患者年龄或疾病分期，与姑息治疗相比，手术及化疗等积极的治疗手段可显著延长肺癌患者的生存期[3]。Pierre-Benoit Pagès 等[4]回顾性分析了法国2005年1月～12月接受肺癌手术的患者院内病死率及其危险因素发现， 尽管＞80 岁人群的院内病死率显著高于＜80 岁人群（7.77% vs 3.45%，P＜0.01）；但与肺病、肝病等其他合并症相比，高龄并非最强的病死危险因素。但在实际临床工作中，由于高龄患者身体虚弱及对治疗的耐受度较差，医师在制定临床决策时更加倾向选择不太积极甚至姑息治疗手段。

Hirsh Koyi 等[5]回顾性分析了瑞典2003年～2010年间＞80 岁的肺癌患者的治疗方式及其预后， 其中46.2%（209/452）的患者接受了姑息治疗；姑息治疗患者的中位生存期仅为115d， 短于其他接受手术或化疗患者的生存期（362d）[5]。回顾多项研究发现，影响治疗方案选择的因素多种多样，包括但不限于：患者的功能状态、合并症、医生的态度以及患者的意愿等，其中最常见的选择姑息治疗的原因是患者的功能状态和合并症，并且有证据显示许多高龄患者仅仅因为年龄的原因便拒绝积极治疗[6，7]。本案例中， 在2015年初次发现患者肺部结节时未行进一步积极诊治的原因也正是出于此：患者高龄（95 岁），且合并心律失常、糖尿病、慢性支气管炎、陈旧性脑梗死等较多基础疾病，功能状态评分3 分，考虑在预期生存时间内，肺癌成为该患者的致死性疾病的可能性较小，因此在与患者家属充分沟通后，选择对患者肺部结节进行密切随访而未采取手术或放化疗等积极的治疗手段。遗憾的是，在经历3年的相对稳定期后，意外地出现了肿瘤的“爆发进展”，即肿瘤增长迅速、侵袭性强[8]：在3 个月内动态复查CT 显示右肺病变范围突然明显扩大，且末次PET-CT 检查显示患者的纵膈多发淋巴结及轴心骨多发葡萄糖代谢增高灶，考虑不能除外肺癌转移可能。并且，患者的死亡不能排除与肿瘤负荷下的血液高凝状态导致的血栓栓塞有关。

静脉血栓栓塞症（VTE）是肿瘤的重要并发症之一，也是导致肿瘤患者死亡的原因之一，因此，《肿瘤相关静脉血栓栓塞症预防与治疗指南（2019 版）》[9]建议对所有诊断为活动性肿瘤或临床怀疑患有肿瘤并且没有预防抗凝治疗禁忌证的住院患者进行抗凝治疗。但是在老年尤其超高龄住院患者中接受药物抗凝或机械抗凝的比例仍较低。近年的一项大型三甲医院的研究显示，该院内科老年住院患者（年龄＞65 岁）中这一比例仅为1.6%[10]。本案例中，因考虑患者超高龄、 并因心血管疾病长期服用抗血小板药物，预防性抗凝治疗的出血风险较高，故未早期启动积极的预防性抗凝治疗。本案例亦提示在临床工作中，对高龄肿瘤患者，有必要在谨慎评估VTE 风险及出血风险的基础上，采取必要的预防措施，减少VTE 的发生。