来氟米特在增殖型狼疮性肾炎维持缓解治疗中的作用

温小军，谭 颖★，于 峰，2，赵明辉

（1.北京大学第一医院 肾脏内科，北京 100034；2.北京大学国际医院 肾脏内科，北京 102206）

系统性红斑狼疮（SLE）是育龄期女性常见的一种自身免疫性疾病，易造成全身多脏器的损伤，如心、 脑、 肾、 皮肤等， 其中狼疮性肾炎（lupus nephritis，LN）是其极为严重的并发症之一，也是我国继发性肾小球病的第一位因素。活动性增殖型LN 的治疗分为诱导缓解治疗和维持缓解治疗。KDIGO 指南推荐联合使用糖皮质激素和环磷酰胺或霉酚酸酯作为诱导期治疗[1]；而维持缓解治疗旨在预防病情复发以及减少长期使用糖皮质激素带来的不良反应， 霉酚酸酯或硫唑嘌呤是目前首选的免疫抑制剂[2]，但长期维持治疗费用高昂，且有不良反应。

来氟米特（leflunomide，LEF）最初用于类风湿性关节炎的治疗，其临床疗效肯定、不良反应小、耐受性好， 在LN 的诱导缓解以及维持缓解的短期治疗中，有效性及安全性得到了初步的认可[3～5]，但在LN 长期维持缓解治疗中的有效性及安全性尚无相关研究。

本研究利用北京大学第一医院肾内科LN 患者长期随访数据， 对处于维持缓解期增殖型LN（Ⅲ或Ⅳ型）患者进行回顾性分析，旨在评估LEF在增殖型LN 维持缓解治疗中的有效及安全性。

1 对象与方法

1.1 研究对象

2002年10月1日～2014年9月30日间在北京大学第一医院肾内科接受超声引导下肾脏穿刺活检检查， 具备完整临床、 实验室及病理资料的LN 患者。入选标准：（1） 符合1997年ACR 指南SLE 的诊断标准；（2）初发或复发的LN；（3）病理确诊为Ⅲ（包括Ⅲ+Ⅴ）或Ⅳ（包括Ⅳ+Ⅴ）型LN。排除标准：（1） 随访用药及实验室检查资料不完整；（2）维持缓解期治疗联合使用免疫抑制剂；（3）诱导治疗无效。本研究经北京大学第一医院临床研究伦理委员会批准（批件号：2017-1333）。

1.2 研究方法

1.2.1 收集资料

（1）收集患者肾穿时的资料如姓名、年龄、性别；（2）临床资料：临床表现、血压、诊断及伴发疾病、病理类型、SLEDAI 评分以及住院期间激素和免疫抑制剂的资料；（3）收集患者肾穿时及诱导治疗结束时的各项临床指标， 包括白细胞（WBC）、血红蛋白（HB）、血小板（PLT）、血尿酸（UA）、血肌酐（CRE）、白蛋白（ALB）、谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）、补体C3、补体C4、抗dsDNA 抗体、抗Sm 抗体、血尿、24h 尿蛋白定量（UTP）等检验指标；（4）诱导治疗结束时的缓解情况；（5）维持治疗随访中不良事件以及复合终点事件。

1.2.2 治疗方案

治疗分为诱导治疗和维持治疗。诱导治疗使用激素+免疫抑制剂 （CTX 0.4～0.8g/月×6 次或MMF 1～1.5g/d 或LEF 20～30mg/d），疗程平均6～8个月； 维持治疗使用小剂量激素+免疫抑制剂（CTX 0.4～0.8g/3 个月或MMF 0.5～1.0g/d 或AZA 50～100mg/d 或LEF 10～20mg/d），免疫抑制剂维持治 疗，CTX一般在2年左右停用，AZA、LEF 和MMF 使用最长至5年。根据维持药物的使用分为LEF 组及非LEF 组。

1.2.3 疗效评价

完全缓解（CR）：24h 尿蛋白定量≤0.5g；无活动性尿沉渣； 血肌酐改善或者稳定在基线值±25%）。部分缓解（PR）：尿蛋白下降≥50%，且尿蛋白＜3.5g/24h；血白蛋白≥30g/L；血肌酐正常或较基线上升≤25%。随访观察复合终点事件：死亡、ESRD、持续的肌酐倍增、复发。肾脏复发：（1）肾病性复发：肾病综合征（蛋白尿＞3.5g/d 和血白蛋白＜30g/L）；既往无蛋白尿患者，无其他原因蛋白尿＞1.5g/L；（2）肾炎性复发：血肌酐上升＜50%伴有活动性尿沉渣[6，7]。

1.3 统计学方法

应用SPSS20.0 软件进行统计学处理。符合正态分布的计量资料以x－±s 表示， 非正态分布资料以中位数（M 1/4，3/4）表示；组间比较：正态分布、方差齐资料采用独立样本t 检验， 非正态分布资料采用秩和检验；计数资料的比较采用卡方检验。生存分析采用Kaplan-Meier 分析法。重要变量（P＜0.3）的多因素分析采用COX 风险比例回归模型。

2 结果

2.1 患者基线资料

总计224 例患者中，132 例随访记录不完善，2 例Ⅱ型，7 例V 型，11 例病理不详，2 例维持缓解期联合用药，2 例CSA 维持，2 例诱导缓解治疗失败，共入组66 例患者。根据维持缓解治疗用药不同分为2 组：LEF 组16 例和非LEF 组50 例。其中CTX 诱导治疗52 例 （78.8%）、MMF 诱导治疗7 例（10.6%）、LEF 诱导治疗7 例（10.6%）。在LEF 组中使用CTX 诱导8 例 （50.0%），LEF 诱导治疗7 例（43.8%），MMF 诱导治疗1 例（6.3%）。

表1 示，LEF 组与非LEF 组的基线资料对比，2 组在SLE发病时间、发病年龄、 性别、SLEDAI 积分、ALB、血肌酐、补体C3、补体C4、UTP、抗ds-DNA 抗体、抗Sm 抗体水平上均无明显统计学差异（均P＞0.05），在诱导治疗中使用甲强龙冲击的比例（25.0% vs 46%）及病理类型分布均无统计学差异（均P＞0.05）。

2.2 LEF 维持缓解治疗的有效性

表2 LEF 组与非LEF 组维持治疗起点及复合终点事件 n（%）

表3 59 例LN 患者复合终点单因素分析

表4 LEF 组与非LEF 组的不良事件 n（%）

表2 示，诱导治疗结束时LEF 组的CR/PR 显著低于非LEF 组（χ2=4.125，P=0.042）。在维持治疗中，LEF 组的中位随访时间（月）与非LEF 组相比无显著性差异（P=0.123）。随访结束时，非LEF 组与LEF 组在复发、肌酐倍增、死亡上均无显著性差异。

单因素生存分析提示，2 组患者在发生复合终点事件上无显著性差异 （HR 0.778，95%CI 0.326～1.862，P=0.573），见图1、表3。进一步多因素COX 回归分析，提示维持药物并未在发生复合终点事件上有显著性差异 （HR 0.678，95%CI 0.245～1.879，P=0.455）。

图1 2 组患者预后的Kaplan-Meier 生存分析

2.3 LEF 维持缓解治疗的安全性

表4 示，2 组间因药物不良事件的退出率无显著性差异（χ2=1.247，P＞0.05）。LEF 组的不良事件中，呼吸道感染的发生率（43.8%）最高，其次为高血压（31.2%）、胃肠道反应（25.0%）等。2 组患者在呼吸道感染、胃肠道感染、泌尿系感染、胃肠道反应、白细胞减少、肝功能异常、脱发等方面均无统计学差异（均P＞0.05）。

3 讨论

LN 维持治疗中，CTX 作为经典方案， 其有效性得到了肯定，但长期使用带来的肝脏损害、骨髓抑制、生殖毒性、诱发肿瘤等问题广受关注，虽然通过调整剂量，减少了不良反应[8，9]，但安全性问题仍旧限制了其长期应用。大规模临床研究证实了AZA 和MMF 在维持缓解治疗中的有效性， 但有部分患者易复发或存在长期维持治疗的药物不良反应[2]，MMF 费用较高也限制了其应用。因此，仍需要安全有效的免疫抑制剂来维持缓解治疗。

来氟米特（LEF）是一种新型免疫抑制剂，其活性代谢产物A77 1726 能够选择性抑制二氢乳清酸脱氢酶的活性，从而抑制嘧啶的从头合成，发挥抗增殖效应[10]。LEF 最初用于RA 的治疗，后逐步应用于其他免疫性疾病。本研究首次证实了LEF 在国内增殖型LN 患者的维持缓解治疗中的有效性。本研究纳入的2 组患者虽然在诱导期LEF 组的完全缓解率低于非LEF 组， 但应用LEF进行维持缓解治疗后，2 组的维持缓解与复发率相似，提示LEF 在增殖型LN 中可有效维持缓解。既往Tam 等[11]的研究提示在活动性SLE 的诱导治疗中，SLEDAI、补体C3、蛋白尿、抗ds-DNA 水平明显改善。王海燕等[4]一项前瞻多中心的观察性研究中，评估LEF（30mg/d）对比CTX（0.5g/m2/月）在LN 诱导治疗的有效性，2 组的临床缓解率和安全性无明显差异，并且在LEF 组重复穿刺的患者中，病理类型和活动性指数明显改善。另一项前瞻性研究[5]，减少LEF 的剂量至20mg/d 也观察到相似的有效性。国内LEF 维持治疗（0.4～0.8mg/kg/d）的研究中，也观察到其有效性及安全性，并且在重复肾活检的患者中观察到肾脏病理活动性指数明显下降，但观察时间较短（12 个月）[3]。在一项Meta分析中发现[12]，与CTX 对比，LEF 维持治疗具有同样的有效性和安全性。但以上研究的随访时间均＜12 个月， 对于长期的有效性和安全性仍需进一步研究， 而且主要评价指标是以狼疮活动性指数、血肌酐、24h UTP、缓解率等，未纳入硬终点事件。本研究的中位随访时间近6年，显著长于其他研究，而且采用了复合终点事件，对长期疗效的判断更合理、客观。

同时， 我们验证了LEF 在LN 维持缓解治疗中的安全性。本研究提示小剂量LEF 在增殖型LN 维持治疗中不良事件发生率与CTX、MMF 及AZA 维持缓解药物类似，耐受性好。在国外RA 的临床研究中，LEF 安全性受到广泛关注。Kalden等[13]进行的一项随机、双盲、多中心研究（负荷剂量LEF 100mg/d×3d，维持剂量10～20mg/d）中，214例患者经过平均1.33年的随访，183 例患者经历了1 次以上的不良反应， 主要不良事件为呼吸道感染、腹泻、背痛、肢体疼痛、皮疹、脱发等，并有20 例（9%）因不良事件退出。在随访时间更长的观察性研究中，不良事件的发生率均有所下降。将负荷剂量降低或者维持剂量减少[14]，不良事件也下降。但是在一些个案的报道中，维持剂量的LEF（10～20mg/d） 诱发了狼疮样症状及致死性的肺疾病，具体机制不清[15]。在LEF 治疗SLE 的早期研究中，出现的不良事件主要包括腹泻、皮疹、肝功能异常、 血压升高以及白细胞的减少。在LN 的LEF 诱导治疗中，出现不良事件的比例较CTX 组高（58.6% vs 57.5%），其中感染的发生率（53%为带状疱疹）最高[4]。在近期关于LEF 用于LN 诱导治疗的Meta 分析中，应用LEF 组（负荷剂量50～100mg/d，3d，维持剂量20～30mg/d）肝功异常、脱发、白细胞减少发生率明显低于CTX 组，其余不良事件组间无显著性差异[12]。本研究中2 组不良事件发生率无显著性差异， 未出现未报道过的不良事件以及致死性副作用。在LEF 组，感染仍为最常发生的不良事件，脱发、胃肠道反应及肝功能异常也有一定发生率，经对症处理后病情缓解。

本研究属回顾性研究，有部分失访数据，对照组维持治疗方案不同。本组患者LEF 组与非LEF组维持缓解的预后分析中生存曲线呈现逐步分离趋势，虽然无统计学差异，但仍需大样本的前瞻性对照研究来评估LEF 的有效性及安全性。