清胆抑酸汤联合质子泵抑制剂对反流性食管炎血IL-4和IL-6的影响

雷加英，邵 燕

反流性食管炎（Reflux esophagitis，RE）是指十二指肠和胃的内容物反复倒流所引起食管黏膜损伤的炎症疾病。其临床表现多样，可见胸痛、胃灼热、胸骨后存在烧灼感、反酸、口苦咽干、腹胀等典型症状，且具有病程长和易反复的特点，严重影响患者的生活质量［1，2］。临床上治疗RE主要以抗反流手术或质子泵抑制剂（PPI）药物干预，两种方法短期效果确切，但远期疗效不明。笔者结合对食管下括约肌内细胞因子的最新认识，采用清胆抑酸汤联合PPI双管齐下的方式对RE患者进行干预，并以血清IL-4、IL-6作为评估指标，分析清胆抑酸汤联合PPI治疗RE患者的临床价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2017年5月—2019年2月笔者所在医院的反流性食管炎患者作为研究对象。入选标准：（1）经内镜检查相关标准确诊为RE者，且符合中医辨证分型中的具体体征；（2）年龄≥18岁；（3）入组前3个月内未使用过胃酸及胃黏膜保护剂者；（4）患者及家属均对本研究知情，且自愿签署同意书。排除标准：（1）妊娠或哺乳期妇女；（2）除RE外，合并有严重的心、肝、肾、脑等系统疾病者；（3）合并精神病者；（4）伴有消化道恶性肿瘤或其他疾病者；（5）对该研究使用药物过敏者；（6）凝血功能异常者；（7）存在严重沟通障碍。剔除标准：（1）在用药期间发生其他严重疾病，无法继续治疗者；（2）在治疗过程中出现严重不良反应者。符合上述标准的患者共有96例，通过随机数字法将其分为观察组和对照组，每组48例。其中观察组男25例，女23例；年龄 20~67 岁，平均（42.32±14.51）岁。 对照组男24 例，女 24 例；年龄 19~66 岁，平均（41.89±13.87）岁。两组患者的性别、年龄等基线资料对比，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。该研究获得医院伦理委员会批准同意。

1.2 治疗方法 要求两组患者在治疗期间改变生活方式，如戒烟戒酒、避免食用可能增加或诱发反流症状的食物、避免疲劳等。在上述干预的基础上，对照组接受雷贝拉唑钠肠溶片（生产厂家：海南中化联合制药工业股份有限公司，国药准字H20110160）治疗，10 mg/次，1次/d，连续治疗8周。观察组在对照组的基础上增加清胆抑酸汤治疗，清胆抑酸汤药物（一剂）组成：柴胡 10 g、黄芩 12 g、木香 15 g、竹茹20 g、枳壳 12 g、人参 15 g、甘草 6 g、大枣 12 g、郁金12 g、海螵蛸20 g、茯苓12 g。上述药物以水煎服，一剂煎取药液300 ml（采用透明且带有刻度的保温杯装），服用150 ml/次，以早饭和晚饭后0.5 h口服，连续治疗8周。

1.3 观察指标

1.3.1 血清学指标 分别于早晨（7：00~9：00）时间段内，在无菌条件下，抽取两组患者治疗前后的空腹外周血4 ml，置于EDTA抗凝管内，并在20 min内，以3000 r/min离心15 min，提取血清，采用酶联免疫吸附法（ELISA）及配套试剂盒检测血清中细胞因子IL-4及IL-6水平。试剂盒购自解放军总医院科技开发中心放免研究所，检测人员严格按照试剂盒说明书进行操作。

1.3.2 疗效指标 （1）治疗效果。两组患者治疗8周后进行内镜复查，并根据《临床疾病诊断依据治愈好转标准》进行评估。其中痊愈：临床症状及内镜显示炎症完全消失；显效：炎症及临床症状明显改善；有效：临床症状及炎症=有所缓解；无效：临床症状及炎症均未得到改善，或较治疗前更严重。（痊愈+显效+有效）/总例数×100%=总有效率。 （2）不良反应。统计两组患者在用药过程中的不良反应情况，如：头痛、腹泻等。

1.4 统计学分析 应用SPSS 24.0对该研究数据进行分析处理，其中计量资料以（）表示，采用成组设计t检验；计数资料用率（%）表示，采用χ2检验。通过ROC曲线下面积 （area under the cure，AUC）评价血清IL-4、IL-6指标在预测清胆抑酸汤联合PPI治疗RE患者的效能。P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗前后的IL-4、IL-6水平对比 两组治疗前的IL-4、IL-6水平对比，差异无统计学意义（P＞0.05）；观察组治疗后的IL-4水平明显高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；观察组治疗后的IL-6水平明显低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。 见表 1。

2.2 两组的疗效对比 观察组治疗后的总有效率为93.75%明显高于对照组的79.17%，差异有统计学意义（χ2=4.360，P＜0.05）。 见表 2。

2.3 两组不良反应发生率比较 两组在治疗过程中均未发生严重不良反应，观察组不良反应发生率为8.33%，其中2例腹泻、2例头痛；对照组不良反应发生率为6.25%，其中2例腹泻、1例头痛。两组的不良反应发生率对比，差异无统计学意义 （P＞0.05）。

2.4 血清IL-4、IL-6表达水平在预测清胆抑酸汤联合PPI治疗RE效果的ROC曲线分析 血清IL-4、IL-6指标在预测清胆抑酸汤联合PPI治疗RE 效果的 AUC 面积分别为：IL-4 （0.846）、IL-6（0.789），详见图 1 及表 3。

图1 血清IL-4、IL-6表达水平在预测清胆抑酸汤联合PPI治疗RE效果的ROC曲线分析

3 讨论

RE属于一种免疫性疾病，RE食管壁黏膜受损的原因主要是食管对胃肠内容物的免疫防御减弱，导致胃肠内容物对食管壁攻击力增加，致使食管壁上的黏膜受损［3-5］。众所周知，炎症是免疫反应与机体炎性反应的失衡表现。当RE患者食管黏膜受损后，会有大量的嗜酸性粒细胞、中性粒细胞等炎症细胞的快速浸润，从而进一步促使炎症作用放大［6］。由此可见，RE的发生及其慢性化和后期的复发可能与炎性因子和抗炎因子的失衡有关。

表1 两组治疗前后的IL-4、IL-6水平对比（）

表1 两组治疗前后的IL-4、IL-6水平对比（）

IL-6（pg/mL）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组 48 182.31±27.98 218.54±33.76 18.53±3.11 15.38±2.87观察组 48 183.65±28.26 246.74±35.68 18.67±3.23 11.76±2.43 t值 - 0.167 14.785 0.121 11.893 P值 - 1.563 0.000 1.735 0.000组别 n IL-4（pg/mL）

表2 两组的疗效对比［例（%）］

表3 血清IL-4、IL-6指标的ROC曲线分析结果

IL-6作为Th2型细胞因子，可诱导B淋巴细胞增殖、分化，促使其产生IgG和IgE抗体，抑制Th1型自身反应性的T淋巴细胞活化，从而介导的免疫反应。使Th1/Th2细胞因子的平衡向Th2型细胞因子偏移，因此，IL-6参与机体的多种免疫病理过程。在食管炎症中，IL-6能够提升食管内的细胞黏附分子表达水平，诱发炎性细胞浸润，进而加重食管炎症反应，促使疾病快速发展［7］。 Li等［8］动物实验研究了不同类型反流性食管炎大鼠食管黏膜IL-6和蛋白表达水平与反流性食管炎黏膜损伤的关系，他们发现IL-6是反流性食管炎黏膜损伤中的炎症因子。IL-4通常由嗜碱性粒细胞、Th2细胞、肥大细胞、单核细胞所产生，IL-4在对T淋巴细胞和B淋巴细胞的分化及活化的调节过程中，可促进Th2细胞为特征的免疫应答，并由Th2细胞因子网络向Th1偏移引起的炎症疾病产生抑制作用。因此，IL-4是典型的抗炎与抑制性因子，在食管壁黏膜的内环境中发挥积极抑制效应［9］。但随着IL-4表达水平降低，其抑制炎症效应明显减弱，从而使机体的自身免疫稳态被破坏，促使疾病进一步发展。

随着中医中药的大力发展，越来越多炎症疾病采用中药治疗，且均取得不错效果［10，11］。 有研究报道，清胆抑酸汤具有清胆泄热、疏肝理气、和胃降逆的独特功效，在自身免疫疾病的治疗中，可显著减轻患者的临床症状，改善其炎症状况［12］。而RE在临床上可见反酸胃灼热、嗳气反流、胸骨后不适、口苦咽干等症状，属于“噎隔”“反胃”“吐酸”“胃脘痛”等范畴［13］。清胆抑酸汤为治疗RE引起的综合征的有效组方，组方出自张仲景《伤寒论》，其主要参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》，肝胃郁热证：反酸，胃灼热，胃脘灼痛，胸痛连及胁肋，胃脘嘈杂，大便不爽，口干，舌红，苔白或黄，脉弦数。即柴胡疏肝解郁，能清透少阳之邪；黄芩善清肝胆之热，亦能燥湿；柴胡与黄芩配合，可达到一散一清的效应，清疏少阳内郁之热［14］；木香可健脾消食，竹茹可除烦止呕，枳壳可宽中除胀［15，16］；人参、大枣、甘草、郁金、海螵蛸及茯苓作为佐药，具有刺激消化道的蠕动、提升免疫功能、增强胃肠平滑肌张力及促进消化的作用［17-19］。雷贝拉唑钠是较新的质子泵抑制剂，其抗胃酸分泌活性优于原始质子泵抑制剂，具有较强的抑酸作用［20］。该研究发现，清胆抑酸汤不仅可使RE患者机体内的促炎因子IL-6水平下降，还能迅速提高抑制因子IL-4水平，从而确保IL-4/IL-7及Th1/Th2细胞因子之间的动态平衡。这也为RE的发病机制提供了一种新的理念。通过绘制ROC曲线发现，血清IL-4、IL-6表达水平在预测大剂量甲强龙冲击治疗AON患儿效果的AUC面积分别为IL-4（0.846）、IL-6（0.712），以最大约登指数计算出血清IL-4、IL-6表达水平最大AUC面积的截断值分别为：IL-4截断值为13.522 pg/ml。提示了血清IL-4、IL-6表达水平在预测大剂量甲强龙冲击治疗AON患儿疗效具有较高的灵敏度和特异性，可作为AON患儿行大剂量甲强龙冲击治疗效果研判指标。

综上所述，清胆抑酸汤联合质子泵抑制剂可显著改善RE患者的炎症状况，提升IL-4的抑制作用，降低IL-6的炎性反应，且血清IL-4、IL-6表达水平还可预测清胆抑酸汤联合质子泵抑制剂治疗RE患者的疗效。