盐酸普拉克索联合多巴丝肼治疗帕金森病

刘艳霞

帕金森病（Parkinson's disease，PD）是临床上常见的神经退行性变，多发生于中老年人，其发病机制目前尚不明确，研究发现可能与中脑黑质多巴胺能神经元的变性、死亡、纹状体多巴胺含量减少有关［1］。PD临床表现为肌强直、行动迟缓、静止性震颤、情感障碍等，严重影响患者的身心健康和生存质量。

盐酸普拉克索作为一种新型的多巴胺受体激动剂，可与多巴胺D2、D3受体选择性结合，发挥直接性刺激作用，有利于保护多巴胺细胞与非多巴胺细胞免受MPP+诱导作用，进而缓解帕金森病相关运动症状［3］。多巴丝肼是目前临床常用的PD治疗药物，可在一定程度上缓解症状，但长期用药可能引起精神障碍、开关现象、异动症等不良反应［2］。盐酸普拉克索与多巴丝肼联合应用是否能起到协同增效的作用值得深入探索。该文旨在探讨盐酸普拉克索联合多巴丝肼治疗PD的临床效果及安全性，现结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取笔者所在医院2016年3月—2017年8月收治的80例PD患者，采用随机数字表法分为试验组和对照组，每组40例。试验组：男22 例，女 18 例；年龄 60～85 岁，平均（74.1±8.4）岁；按照H＆Y分期：中期29例、晚期11例；体质量指数（BMI）为（21.8±2.2） kg/m2。 对照组：男 25 例，女15 例；年龄 60～85 岁，平均（75.0±9.1）岁；按照 H＆Y分期：中期 32 例、晚期 18 例；BMI为（22.0±2.0）kg/m2。 两组患者在年龄、性别、BMI、H＆Y分期等一般资料上无显著性差异（P＞0.05），具有可比性。该研究且经过医院伦理委员会批准，所有研究均经患者或家属同意并签署知情同意书。

1.1.1 纳入标准 具体包括：（1）PD患者的诊断标准参考 《中国帕金森病的诊断标准 （2016版）》［4］；（2）H＆Y 分期属于中期、晚期；（3）年龄≥60 岁；（4）该研究获得研究对象、医学伦理委员会的批准。

1.1.2 排除标准 排除以下疾病：（1）脑卒中病史；（2）重大开颅手术、创伤；（3）甲状腺疾病；（4）恶性肿瘤；（5）精神疾病、认知功能障碍；（6）合并其他系统的重大疾病。

1.2 治疗方法 （1）试验组：采用盐酸普拉克索联合多巴丝肼治疗，口服多巴丝肼（上海罗氏制药有限公司，国药准字 H10930198）0.25～0.75 g/d，根据病情和耐受程度调整剂量。盐酸普拉克索片（上海勃林格殷格翰药业有限公司，国药准字H20110355），初始剂量为 0.125 mg/次，3 次/d；根据患者病情调整剂量至0.5 mg/次，3次/d。（2）对照组：仅给予多巴丝肼治疗，口服多巴丝肼0.25～0.75 g/d，根据病情和耐受程度调整剂量。两组均治疗12周。

1.3 评价指标 （1）抗氧化系统酶和脑源性神经营养因子 （BDNF）测定：包括血清超氧化物歧化酶（SOD）、过氧化氢酶（CAT）和谷胱甘肽过氧化物酶（GPX），分别于治疗前、治疗12周后抽取患者空腹静脉血，3000r/min离心分离血清，采用双抗体夹心酶联免疫吸附法检测血清 SOD、CAT、GPX、BDNF水平。检测仪器为全自动酶标仪（型号：ELX800，美国伯腾公司），试剂盒购自南京建成生物工程研究所，批号分别为 150512、150603、150411、150425。严格按照试剂盒说明书操作。（2）临床疗效：临床疗效根据帕金森统一评分量表（UPDRS）［5］进行评价，具体如下：①基本治愈：UPDRS评分下降率≥50%；②显效：20%≤UPDRS评分下降率＜50%；③无效：UPDRS评分下降率＜1%；④有效：1%≤UPDRS评分下降率＜20%。

UPDRS分为四类：（1）UPDRSⅠ评分主要评价患者的精神情感及行为；（2）UPDRSⅡ评分主要评价患者的日常生活活动能力；（3）UPDRSⅢ评分及UPDRSⅣ评分主要评价患者的运动功能。

1.4 统计学方法 采用SPSS 16.0版本统计，计量数据表述采用（）表示，组间比较采用t检验；计数资料组间比较采用χ2检验或非参数检验法；P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者的血清抗氧化酶及BDNF水平比较治疗前，两组患者的血清 SOD、CAT、GPX、BDNF水平差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，试验组患者的血清SOD、CAT、GPX、BDNF水平均高于对照组，且差异具有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

2.2 两组患者的UPDRS评分比较 治疗前，两组患者的各项UPDRS评分差异无统计学意义 （P＞0.05）；治疗后，试验组患者的各项UPDRS评分均低于对照组，且差异具有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

2.3 两组患者的临床疗效比较 治疗12周后，试验组患者的临床疗效优于对照组 （Z=2.474，P＜0.05）。 见表 3。

2.4 两组患者的不良反应发生率比较 治疗过程中，试验组的不良反应发生率1.25%与对照组的7.50%比较，差异无统计学意义（χ2=1.159，P＜0.05）。见表4。

表1 两组患者的血清抗氧化酶及BDNF水平比较（）

表1 两组患者的血清抗氧化酶及BDNF水平比较（）

组别 n SOD（U/ml） CAT（U/ml） GPX（U/ml） BDNF（ng/ml）治疗前 治疗前 治疗前 治疗前 治疗后试验组 40 67.5±9.2 65.9±11.0 19.6±6.2 10.06±1.85 13.29±1.77对照组 40 70.2±8.5 68.1±12.4 21.8±7.0 10.28±1.70 12.21±1.96 t值 - -1.363 -0.839 -1.488 -0.503 2.395 P值 - 0.177 0.404 0.141 0.616 0.019治疗后93.8±10.0 86.3±9.5 3.439 0.001治疗后98.3±15.7 89.5±14.5 2.604 0.011治疗后31.8±7.4 26.5±7.9 3.097 0.003

表2 两组患者的UPDRS评分比较（）

表2 两组患者的UPDRS评分比较（）

组别 n UPDRSⅠ评分 UPDRSⅡ评分 UPDRSⅢ评分 UPDRSⅣ评分治疗前 治疗前 治疗前 治疗前 治疗后试验组 40 4.53±0.96 22.6±3.8 27.5±3.8 2.62±0.66 1.38±0.50对照组 40 4.40±1.20 21.3±4.0 26.2±4.0 2.55±0.70 1.70±0.58 t值 - 0.535 1.490 1.490 0.460 -2.643 P值 - 0.594 0.140 0.140 0.647 0.010治疗后2.20±0.78 2.87±0.85-3.673 0.000治疗后14.2±2.0 17.0±2.5-5.531 0.000治疗后17.6±2.8 19.8±3.1-3.331 0.001

表3 两组患者的临床疗效比较［例（%）］

表4 两组患者的不良反应发生情况

3 讨论

帕金森病以中脑黑质多巴胺能神经元变性、死亡为主要病理改变，可引起纹状体多巴胺含量骤降，早期症状隐匿，病情进展至严重阶段时才出现静止性震颤、肌强直、运动迟缓等典型帕金森病症状，同时可出现情绪异常、睡眠障碍、认知障碍等非运动症状。帕金森病多发生于中老年人群，有调查发现，65岁以上的老年人帕金森病的发病率在1%以上［6］。随着社会人口老龄化进程，帕金森病的发病率逐年升高，已成为严重的公共卫生问题。目前临床对于帕金森病尚无根治的方法，多以补充外源性多巴胺来控制运动相关症状，延缓病程进展［7］。

多巴丝肼是一种多巴胺替代药物，为左旋多巴和苄丝肼的复方制剂，在帕金森病的治疗中应用较多。多巴丝肼可补充脑内多巴胺含量，增加多巴胺受体兴奋性，同时可清除自由基，保护多巴胺神经［8］。但在实际工作中发现，长期服用多巴丝肼可降低机体多巴胺调节能力，还可能引起精神障碍、开关现象、异动症等不良反应［9］。

盐酸普拉克索是一种人工合成的氨苯噻唑衍生物，属于多巴胺受体激动剂，对内源性多巴胺作用无依赖，可选择性结合多巴胺D2、D3受体，通过减少MMP和诱导细胞凋亡而保护多巴胺细胞，并可抑制醌基生成，使帕金森病相关运动症状得以改善，同时还可缓解帕金森病患者的精神症状［10］。该研究中采用盐酸普拉克索联合多巴丝肼治疗者治疗12周后的临床疗效优于单用多巴丝肼治疗者；UPDRSⅠ评分、UPDRSⅡ评分、UPDRSⅢ评分、UPDRSⅣ评分均低于单用多巴丝肼治疗者。这一结果提示，采用盐酸普拉克索联合多巴丝肼治疗帕金森病的效果更好，更有助于减轻帕金森病患者精神情感及行为、日常生活活动能力、运动功能。这是由于盐酸普拉克索与多巴丝肼治疗帕金森病的作用机制不同，使多巴丝肼治疗时由于黑质纹状体内多巴脱羧酶活性降低而导致外源性左旋多巴受无法转化为多巴胺的缺陷得到弥补，进而起到协同增效的作用，对运动症状和非运动症状的改善效果均较好。

有研究发现，帕金森病患者神经系统氧化应激状态下可激活巨噬细胞而损伤神经元，小胶质细胞激活可直接损伤多巴胺能神经元，并抑制兴奋性氨基酸的再摄取，对神经系统产生兴奋性毒性［11］。帕金森病患者机体存在着氧自由基清除障碍，过量的氧自由基可引起神经细胞损害，这可能是帕金森病的发病机制之一［12］。 SOD、CAT、GPX 均为机体的抗氧化酶，可有效阻止氧自由基对神经细胞的损害［13］。BDNF是广泛存在于中枢神经系统的一种多肽激素，对神经元的存活、分化、生长发育起到重要作用［14］，尤其在损伤后神经元的修复中作用显著，有助于保护多巴胺能神经元［15］。有研究认为，BDNF可调节细胞膜上钙离子通道蛋白的表达而维持细胞内钙的稳态，通过提高细胞内抗氧化酶活性抗自由基损伤［16］。该研究中采用盐酸普拉克索联合多巴丝肼治疗者治疗后的血清 SOD、CAT、GPX、BDNF 水平均高于单用多巴丝肼治疗者。这一结果提示，采用盐酸普拉克索联合多巴丝肼治疗帕金森病可能是通过改善机体抗氧化酶系统功能、增加神经营养因子活性而发挥治疗效果。

该研究中两组患者的不良反应发生率比较，差异无统计学意义，这一结果提示，采用盐酸普拉克索联合多巴丝肼治疗帕金森病并未明显增加不良反应风险，安全性良好。

综上所述，盐酸普拉克索治疗帕金森病有利于改善患者的抗氧化酶系统功能及BDNF水平，同时改善患者的运动功能。