奥西替尼治疗老年EGFR T790M阳性肺腺癌的效果

沈伦乾，荣学东，马增霞，段亚倩

我国肺癌的发病率和病死率均居恶性肿瘤的首位［1］，约 85%的肺癌是非小细胞肺癌（NSCLC），包括腺癌、鳞状细胞癌和大细胞癌，其中肺腺癌约占40%，通常被诊断时已为晚期，五年生存率仅为10%～12%［2］，尤其老年患者，因年龄大、体质差等问题，发现时多已失去放化疗机会，表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂 （epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors，EGFR-TKIs） 的发现及特异性分子靶向药物的发展，从根本上改变了晚期肺腺癌患者的治疗前景［3，4］，给众多失去放化疗机会的肺腺癌患者带来生机。存在EGFR激活突变的晚期肺腺癌患者经一线EGFR-TKI（吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼）治疗，客观缓解率（Objective response rate，ORR）及无进展生存期（Progress free survival，PFS）［5，6］可明显改善。 令人遗憾的是，该药物使用9～11个月后，相当大比例的患者会出现获得性耐药［7］，其中 60%的耐药为 T790M 突变导致［8］，奥希替尼为第三代不可逆的具有T790M突变选择性的EGFR-TKI，用于T790M突变阳性EGFRTKI耐药的晚期非小细胞肺癌患者［9］，但大多研究纳入人群年龄较宽泛，奥西替尼针对老年肺腺癌患者的研究并不多，该研究观察29例老年肺腺癌应用奥西替尼的效果及安全性。

1 资料与方法

1.1 研究对象 收集2016年1月—2018年12月入住笔者所在医院的肺腺癌并使用奥西替尼的老年患者。 纳入标准：（1）年龄＞60 岁；（2）经病理或细胞学确诊为肺腺癌；（3）一代EGFR-TKI治疗后耐药，进展后使用奥西替尼；（4）TNM分期为Ⅲb/Ⅳ期；（5）经 CT 或 MRI有可测量病灶；（6）脑转移经治疗或稳定无症状者纳入其中；（7）预期生存期≥3个月。排除标准：（1）非肺部原发性肿瘤或合并多脏器转移；（2）使用过抑制T790M突变的药物；（3）重要脏器功能障碍；（4）长期应用激素的患者；（5）失访、未签署知情同意书或因其他疾病或意外死亡者。共搜集29例患者，男13例（44.8%），女16例（55.2%）；年龄 61～82 岁，平均（68.6±7.8）岁。 PS 评分：1分 24例（82.8%），2分 5例（17.2%）；脑转移19例，无脑转移10例。T790M突变状况：阳性23例，未检测6例。T790M阳性合并脑转移共12例，无脑转移患者11例。

1.2 治疗方法 口服奥希替尼（Tagrisso，Astra Zeneca）80 mg，1 次/d，治疗期间定期行 CT 检查，跟踪靶病灶进展情况。采用门诊或电话随访，末次随访时间为2019-08-01。治疗过程中观察并记录患者恶心食欲缺乏、腹泻、皮疹、甲沟炎、便秘、贫血、间质性肺炎、Q-T间期延长等不良反应的发生情况。1.3 疗效评价 采用RECIST 1.1评价近期疗效，完全缓解（CR）：靶病灶完全消失；部分缓解（PR）：靶病灶半径的总和减小≥30%；疾病稳定（SD）：靶病灶未减小且无进展，以及进展（PD）：靶病灶半径的总和增加≥20%，且半径总和增加的绝对值≥5 mm。疾病控制率 （disease control rate，DCR）=（CR+PR+SD）/总例数×100%，客观缓解率（objective response rate，ORR）=（CR+PR）/总例数×100%。采用无进展生存时间（progression-free survival，PFS）评价远期疗效。

1.4 统计方法 通过SPSS 22.0软件进行数据统计处理，组间计数资料采用χ2检验，生存分析采用Kaplan-Meier法。P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 近期疗效比较 29例中，PR 14例（48%），SD 9例（31%），PD 6例（21%），客观缓解率 48%，疾病控制率79%。T790M阳性患者与未行基因检测患者的疗效比较，差异有统计学意义（P＜0.01，表 1）；T790M阳性有无脑转移患者的疗效差异无统计学意义（表2）。

表1 T790M阳性与未行基因检测患者的近期疗效比较

表2 T790M阳性有无脑转移患者的近期疗效比较

2.2 远期疗效比较 随访过程中患者均未存在失访或意外死亡者。观察组患者中位PFS为 （9.98±2.24）个月，对照组患者中位 PFS 为（3.16±1.02）个月，二者具有统计学差异（P＜0.05）；T790M 阳性无脑转移组中位PFS为（9.92±2.18）个月，有脑转移组中位PFS为（8.85±2.43）个月，二者无统计学差异（P＞0.05）。

2.3 不良反应及安全性分析 奥希替尼常见的不良事件主要包括腹泻（44.8%）、食欲缺乏（51.7%）、便秘（41.4%）、皮疹（34.5%）、皮肤干燥（20.7%）以及甲沟炎（17.2%）等。少见的不良反应有间质性肺炎（3.4%）和Q-T间期延长（3.4%）等。药物不良反应以前3个月最多见（表3）。约37%的病例观察到3级及以上的药物不良反应，经减量或调整药物多缓解。

表3 奥西替尼不良反应发生情况

3 讨论

已有较多研究［10，11］显示奥希替尼对有 T790M突变非小细胞肺癌患者有良好效果，客观缓解率和疾病控制率都很高，PFS明显延长，但大多研究纳入人群年龄较宽泛，该研究选取了来院就诊的29例应用奥希替尼的老年肺腺癌患者，结果提示奥希替尼对老年患者疗效亦佳，与AURA研究［12］结果一致；奥西替尼对肺腺癌脑转移患者近期及远期疗效与无脑转移患者无明显差异，表明奥希替尼有良好的脑膜渗透性，为脑转移患者提供了新的治疗机会，结果与Ballard等［13］的研究一致；而未行基因检测患者疗效明显低于有T790M突变者，遂建议患者服用奥希替尼前要行基因检测，待确定有T790M突变再应用；腹泻及皮疹等为奥希替尼常见不良反应，出现3级以上不良反应较少，与AURA研究［12］亦一致，不良反应多出现在用药前3个月。

综上，如老年患者被确诊肺腺癌且应用一代TKI后出现耐药，建议患者再行基因检测，如有T790M突变，可服用奥希替尼治疗，期间需密切观察患者有无不良反应，尤其前3个月，以确保用药的安全性。

现有研究［14］表明肺腺癌一线应用奥希替尼可明显提高患者的总生存时间（OS），且在我国已经获批一线应用，为老年肺腺癌患者的治疗提供了有力的保障，展现了广阔前景，但其耐药问题、应用时机及价格等问题仍需进一步探讨。