基于数据挖掘的中医药外治放射性皮炎的用药规律研究

王青 吴显文 何健 王珊 岳佳佳 蔡琳琳

[摘要] 目的 探討并挖掘临床上中医药外治方剂治疗放射性皮炎的用药规律及组方特点。 方法 计算机检索中国期刊全文数据库、万方数据知识服务平台及维普中文科技期刊数据库（1977年7月～2019年9月），收集并整理有关中医药外治放射性皮炎的文献，应用中医传承辅助系统（TCMISS）软件（V2.5）建立统一规范的方剂数据库，并进行相关数据挖掘。 结果 通过筛选，得到明确中医药外治法治疗放射性皮炎的方剂61首，涉及药物76味，其中寒、温药性，苦、甘药味所占比例较大，归经出现频率较高的是肝、脾、心经，使用频次排名前三的药物是冰片、黄柏、紫草，使用频次最高的药物组合依次为冰片-黄柏、冰片-紫草、黄芩-黄柏、黄连-黄柏，挖掘出核心药物组合10个，新处方5首。 结论 目前已知的中医外治放射性皮炎的方剂以清热燥湿、凉血解毒止痛为主，兼有生肌敛疮、益气养阴等，其核心药物组及新处方可为放射性皮炎的理论研究、新药开发及临床治疗提供参考。

[关键词] 放射性皮炎;中医外治;中医传承辅助系统;用药规律

[中图分类号] R242          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-7210（2020）05（c）-0163-05

Study on the rule of traditional Chinese medicine in the treatment of radiation dermatitis based on data mining

WANG Qing1，2   WU Xianwen2   HE Jian3   WANG Shan1，2   YUE Jiajia1，2   CAI Linlin2

1.School of Clinical Medicine， Beijing University of Chinese Medicine， Beijing   100029， China; 2.Department of Oncology， Xiyuan Hospital， China Academy of Chinese Medical Sciences， Beijing   100091， China; 3.Office of Drug Clinical Trial Organization， Guang′anmen Hospital， China Academy of Chinese Medical Sciences， Beijing   100053， China

[Abstract] Objective To explore and discuss the therapeutic rules and characteristics of traditional Chinese medicine external prescription for radioactive dermatitis. Methods The literatures of CNKI， Wanfang data knowledge service platform， and VIP database （from July 1977 to September 2019） were searched by computer. The literatures related to external treatment of radioactive dermatitis by traditional Chinese medicine were collected and sorted out. Traditional Chinese medicine inheritance support system software （V2.5） was applied to establish a unified standard prescription database， and relevant data mining was carried out. Results Through screening， 61 formula of traditional Chinese medicine external treatment for radioactive dermatitis were obtained. Among them， 76 medicinal herbs were involved， among which， cold and warm medicinal herbs， bitter and sweet medicinal herbs account for a larger proportion， and liver， spleen and heart meridians were the ones with a higher frequency of meridian return. The top three drugs used in frequency were Borneolum Syntheticum， Cortex Phellodendri， Radix Lithospermi， the most frequently used drug combination was Borneolum Syntheticum-Cortex Phellodendri， Borneolum Syntheticum-Radix Lithospermi， Radix Scutellariae-Cortex Phellodendri， Rhizoma Coptidis-Cortex Phellodendri， excavating 10 core drug combinations and 5 new prescriptions. Conclusion The currently known prescriptions for the treatment of radiation dermatitis are mainly for clearing away heat-evil and dispelling dampness， cooling blood， detoxifying and relieving pain， as well as promoting granulation and astringing sores， benefiting qi and nourishing yin， etc. The core drug group and new prescription can provide reference for theoretical research， new drug development and clinical treatment of radioactive dermatitis.

[Key words] Radiation dermatitis; External treatment of traditional Chinese medicine; Traditional Chinese medicine inheritance support system; Prescription rule

放射治疗（RT）已成为包括癌症在内的多种疾病的常用治疗手段[1]。据统计60%～70%的恶性肿瘤患者需接受RT，且通常会经历急性和/或慢性皮肤变化，有研究表明，多达85%的患者会出现中至重度皮肤反应[2]。放射性皮炎（RD）即是RT后常见的不良反应之一，临床表现可见红斑、色素沉着、干燥脱皮、皮肤紧绷感、痛痒感、水肿、脱屑，甚则流血溃疡、萎缩和坏死[3]。RD的发生极大降低了患者生活质量，影响治疗信心，严重的皮肤感染等症状甚至影响RT剂量、疗程等，间接减弱了肿瘤有效控制率，影响生存期[4]。整理近年来对RD的报道，治疗上西医有用糖皮质激素抗炎、超氧化物歧化酶抗自由基、三乙醇胺乳膏水合保湿、重组人表皮生长因子以及维生素B12等促进细胞修复、加速愈合等疗法[5]。许多学者对以上药物的防治效果进行了研究，但评价不一，部分药物存在过敏、长期应用的耐药性等不良反应[5]。运用中医药外治法治疗本病的报道逐渐增多，为了深度探索祖国传统医药对于RD的治疗价值，本研究借助中医传承辅助系统（TCMISS）（V2.5），应用现代信息技术和数据挖掘方法，对文献报道的临床治疗RD的中药外用方剂进行统计分析。

1 资料与方法

1.1 处方来源及检索

收集纳入的文献来自中国期刊全文数据库、万方数据知识服务平台及维普中文科技期刊数据库，搜索时限为1977年7月～2019年9月。通过对“放射性皮炎、放射性皮损、放射性皮肤损伤”进行主题词检索，以及将其分别与“中医、中药、中医药、中西医结合”等主题词组合进行全文检索。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：选择中医和中西医结合外治RD的临床研究相关文献，以及含有中医外治方药辨证论治RD的名医经验、个案介绍等文献，所收录处方中的药物组成明确且剂量完整。

排除标准：关于RD病因病机等理论探讨型文献及动物实验、细胞实验等文献;单纯西医治疗或中医内服方剂的文献;使用非药物疗法如仅护理或心理疏导的文献;多篇文献重复出现或使用同一方剂者，视为一篇有效文献;仅提及方剂名称没有具体药物，或方剂药物、剂量记载不完整者。符合以上任意一项即可排除。

1.3 处方录入与核对

按上述标准筛选后的数据录入TCMISS（V2.5），并以《中医大词典》《中药学（全国“十二五”高等中医药院校规划教材）》等书籍为标准，对涉及的中药名称采取规范化处理，如“炙甘草、生甘草”统一为“甘草”。所有数据录入完成后，由专人进行数据审核与校对，以减少误差保证最终结果的可靠性。

1.4 数据分析

首先对相关用药进行中药药物分析，采用TCMISS中的统计报表功能，在模块中选择“基本信息统计”，再依次点击“归经统计”“四气统计”“五味统计”即可得到相关信息。然后进入数据分析板块，选择“方剂分析”模块进行组方分析，包含“频次统计”“组方规律”及“新方分析”。统计分析方法采用系统自带的频数分析、关联分析、复杂熵聚类、改进的互信息法等计算方式[6]。

2 结果

本研究共纳入60篇文献，61首处方，76味药物。

2.1 药物频次分析

对出现的76味中药进行分析发现，使用频次排在前6位的依次为冰片、黄柏、紫草、黄连、大黄、黄芩，出现频次在7次以上的有14味药物，将结果中频次≥5的中药按频率依次排列，见表1。

2.2 性、味、归经分析

中药有寒、热、温、凉、平之性，统计76味药物的总用药频次是277，其中寒性所占比例最大，为66.06%，其次是温性，未见热性，见表2。药味有酸、苦、甘、辛、咸、淡、涩之分，由于一种药物可以同时兼备多种药味，故统计76味药物的药味共401次，苦味和甘味占比较多，辛味和咸味居中，涩味和酸味很少，见表3。所用药物中归经频次排名前6位的依次为肝经、脾经、心经、大肠经、胃经、肺经，见表4。

2.3 基于关联规则的RD方剂组方规律分析

应用关联规则挖掘方法，将支持度设为10，置信度设为0.6，点击“用药模式”出现常用药对4组，包含药物5个，见表5。点击“规则分析”导出关联规则的药对2组，“关联规则”即指当出现“->”左侧的药物时，出现右侧药物的概率，结果见表6。网络展示见图1。

2.4 基于熵聚类的方剂组方规律

2.4.1 药物关联度  根据研究的处方数量，结合文献数据、经验判断和不同参数提取数据的预读，将相关度设为8，惩罚度定为2。首先进行聚类分析，得到方剂中两两药物之间的关联度，将关联系数>0.025的药对列表，见表7。

2.4.2 核心组合分析  然后基于以上述药物间的关联度分析结果，运用复杂系统熵聚类的层次聚类分析，演算出3味或4味药的核心组合10个，见表8。

2.4.3 新处方分析  最后在核心组合提取的基础上，运用无监督熵层次聚类算法得到5个新的候选处方，具体如下：紫草、当归、黄芪、蒲公英、黄连;没药、黄柏、血竭、珍珠;没药、血竭、蜗牛、儿茶;蜂蜜、大黄、槐花、苍术;珍珠、血竭、枸杞子、蜗牛。见表9。新方网络展示见图2。

3 讨论

目前，RD皮肤损伤情况按RTOG/EORTC合作组织损伤分级系统，将皮肤反应分为以红斑、色素沉着、脱毛、脫皮为主要表现的早期反应和以皮肤萎缩、毛细血管扩张、组织纤维化、坏死为主要表现的晚期反应[7-8]。放射线作用于肿瘤细胞，在破坏其染色体、干扰其增殖的同时也会对周围正常组织产生杀伤作用。电离辐射会使细胞核内DNA吸收辐射能产生损伤，对DNA合成、细胞分化及新陈代谢产生影响，甚或导致突变[9]。同时，放射线可诱导细胞凋亡基因的激活，如B淋巴细胞瘤-2家族基因和P53基因[10];另外，多种细胞因子对创面的修复及愈合发挥着重要作用，有研究表明，放射线可以导致生长因子的低表达，如皮肤角质细胞的转化生长因子-α和β1、角质细胞生长因子、血管内皮生长因子和成纤维细胞生长因子1和2等[11]。放射野内的皮肤组织可产生组胺类物质，使局部的皮肤血管扩张，管壁通透性增加，并伴有炎性细胞浸润，故局部皮肤可见充血性反应、红斑或糜烂、溃疡[12]。

中医认为，RD属于“丹、烧烫伤、疮疡”的范畴，多火热毒邪、燥邪侵害人体[13]。病机大致包含三个阶段：燥邪偏盛，干于皮肤;热毒蕴结，血热稽留，外发肌腠;气血凝滞，湿瘀互结，损及气阴。刘完素的《素问玄机原病式》“诸涩枯涸，干劲皴揭，皆属于燥”，放射线照射皮肤产生燥热毒邪的同时，也会损伤阴液，致营卫失和，血行失常，脉络阻塞，出现灼痛、瘙痒感，另外由于癌病本身即有气、血、痰、湿夹杂而成的癌毒因素在内，现热毒相合郁于肌肤可致红肿，湿热相合可致皮肤发泡、水疱样变，瘀热相合可见皮肤瘀斑等表现，故燥、热、毒、湿、瘀既是RD的病因，又是病理产物[14]。因此治疗上多采用清热解毒、燥湿、化瘀通络、凉血生肌之法。目前本病的治疗多以局部外治为主，其优势在于提高局部药物浓度，直达病所。本研究结果显示，外治本病多以清热燥湿、凉血解毒为法。文章所涉及的药物并不多，考虑因外治药物多精而专，指向明确。

具体分析，药性以寒居多，温、平次之，治热以寒，用寒凉之品可祛其邪热，又用药以适为度，故防其凉遏太过，常佐以温、平之品，统计中未见热性药物，分析可知本病中放射线为热损伤，属火热毒邪，恐助其热，故避之。药味以苦、甘、辛为主，《素问·至真要大论》言：“燥淫于内，治以苦温，佐以甘辛，以苦下之。”苦味能泻，甘能缓能补，辛能行能散，与上述药性结合来看，在广泛运用苦寒药防治RD的同时又不悖制剂调和之理，配以甘辛温之品，亦符合内经旨意。归经以肝经、脾经、心经为多，纵观RD病机，无论是燥邪伤阴，还是热灼津液，阴虚这一病机是关键一环，肝为藏血之脏，血属阴，血虚常可见阴虚，阴虚亦可见血虚，后易见血（阴虚）热化燥，阴虚血燥并存[15]，故滋肝阴、清肝热、疏肝气之品或可出现在方药中;心主神明，心血虚神失所养则烦躁，“诸痛痒疮，皆属于心”皮肤可见异常感觉;脾主四肢肌肉，土虚难生肺金，卫表不固，皮毛宣畅不利，脾气不运，湿邪内生，易夹痰热瘀毒，壅塞肌肤，溃破难敛。从药物的使用频次来看，提炼出中药外治RD常用的药物有冰片、黄柏、紫草、黄连、大黄、黄芩、麻油、甘草、虎杖、金银花、白芷、当归等，频次统计在前3位的药物是冰片、黄柏、紫草，多具有清热解毒、凉血止痛之功，为最核心的用药。如冰片性寒，味辛、苦，有通诸窍、散郁火、去翳明目、消肿止痛之功，外用药中含有冰片可增加透皮效果，且现代药理研究表明其具有消肿止痛、抗炎、促进创面愈合等作用[16];黄柏可清热燥湿，泻火解毒疗疮，其所含的生物物碱类，具有抗菌、抗炎、免疫调节、抗氧化等药理作用[17];紫草功能清热凉血，活血解毒，消斑透疹，《本草正义》言：“紫草，气味苦寒，而色紫入血，故清理血分之热。”《神农本草经》载：“治烧烫伤，疮痈肿毒。”实验证明其具有解热、抗菌、抗病毒、抗炎、止血、促进创面愈合、抑制表皮细胞过度增生等作用[18]。

基于关联规则对纳入的处方进行分析，由常用药物组合规律可知，RD常用药对是清热、解毒、燥湿、凉血活血、止痛等药物的排列组合，如清热止痛-燥湿（冰片，黄柏），清热止痛-凉血消斑（冰片、紫草），清热解毒-燥湿（黄芩/黄连，黄柏）。其中紫草、冰片药性皆寒，两药合用，相辅相成，紫草可补冰片清热解毒之不足，冰片可助紫草止痛之力薄，共奏清热解毒、消肿止痛、凉血散瘀之功[19]。黄柏、黄连、黄芩三者皆可清热燥湿，泻火解毒，伍秀丽等[20]临床观察发现，用三黄液联合芦荟汁对急性RD具有一定的预防作用，可降低其发生率。综上不难发现，所得常用药物组合与中医药治疗RD清热燥湿，凉血解毒的治法相一致。此外，基于改进的互信息法，对药物间关联度结果进行分析，发现关联系数较高的药对间组合除清热燥湿、解毒的中药之外，还出现了止血生肌止痛的血竭、三七;补血活血通络的地龙、当归;理气燥湿化痰的苍术、陈皮、厚朴;养阴清热的天花粉、枸杞子等。还有，运用复杂系统熵聚类的层次聚类分析得出的3味或4味药的核心组合中，除清热解毒、凉血消斑的配伍外，出现了益气养阴、敛疮生肌、活血定痛等功用的组合，这些都提示临床诊疗要重视全病程，明晰病机变化，随证治之，结合患者体质本身做出恰当的调整。

此外，通过无监督熵层次聚类方法，在获得核心组合的基础上进一步得到5首新方组合，这些核心组合是对文献资源的有效利用。新方具有清热解毒、凉血生肌功效，适宜RD热毒炽盛，火热燥邪灼伤皮腠的前期，偏于活血止痛，敛疮生肌，适宜后期创面的修复与愈合。如處方中紫草、当归专入血分，清热活血解毒，凉血消斑;黄芪乃疮家之圣药，《神农本草经》载其“味甘，微温。主治痈疽，久败疮排脓止痛”;蒲公英清热解毒燥湿;黄连苦寒，擅治痈疽疮毒，为外科常用药，《金匮要略》中亦早有言“浸淫疮，黄连粉主之”。处方中没药活血止痛，血竭止血生肌敛疮，两者皆为经典的伤科用药，临床常配伍使用;黄柏清热燥湿、泻火除蒸、解毒疗疮，且有广谱抗菌作用;珍珠粉有解毒生肌之效，《太平圣惠方》云：“珍珠治疗一切毒疳疮、穿筋溃络、烂肌损骨、破关通节、脓血淋漓、溃久不收之证。”现代研究亦表明其有抗炎抑菌、加速创面愈合以及美肤等作用[21]。通过上述分析可知这些潜在的新方配伍精当合理，但是其真正的临床应用价值，尚待进一步验证。

综上所述，本研究借助TCMISS对中医药外治RD的临床研究方药进行深入的数据挖掘与探索，发现潜在的遣方用药规律，对临床治疗RD有一定的参考价值，亦期望为现代临床及科学研究提供更多思路及数据支持。

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（收稿日期：2019-11-13  本文编辑：李亚聪）