基于关联规则与聚类分析探索中药外治手足综合征的用药规律

于然 贾立群 娄彦妮

[摘要] 目的 挖掘中藥外用治疗手足综合征（HFS）的组方规律。 方法 以“手足综合征”或“手足皮肤反应”为关键词在万方数据库、中国知网、维普网检索2019年9月之前的所有文献，筛选中药外治组方，使用Excel 2019进行数据录入，对组方中的中药进行频数统计分析，对高频中药使用R语言3.6.0的“arules”包进行关联规则分析，寻找关联性较强的中药组合。此外SPSS 20.0对高频中药进行聚类分析，得出治疗HFS最主要的功效集合。 结果 共纳入80个外治组方，使用频率>10次的中药有15味。关联规则分析产生关联性最强的药对有11个，药物间关联性最强的中药有4味：黄芪、红花、桂枝、当归。聚类分析将高频中药主要聚为两类：益气活血、温经通络。 结论 中药外用治疗HFS主要以益气活血、温经通络为主，同时配合清热解毒、养血润燥。

[关键词] 中药组方;外治;手足综合征;关联规则;数据挖掘;用药规律

[中图分类号] R242          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-7210（2020）05（c）-0139-04

Exploration on the rule of traditional Chinese medicine in external treatment of hand foot syndrome based on association rule and cluster analysis

YU Ran1，2   JIA Liqun2   LOU Yanni2▲

1.Internal Oncology Department of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine， China-Japan Friendship Hospital of Health Ministry， Beijing   100029， China; 2.Beijing University of Chinese Medicine， Beijing   100029， China

[Abstract] Objective To search and analyze medication rules of traditional Chinese medicine （TCM） for hand foot syndrome （HFS）. Methods Articles were searched from CNKI， Wanfang data and VIP network by the words of “hand foot syndrome” or “hand foot skin reaction” before September 2019. The formulas of external use for HFS was screened， and the data was logged in excel 2019. The association rules were conducted using “arules” of R 3.6.0 to search for TCM composition with strong association and cluster analysis was conducted by SPSS 20.0 for herbs of high frequency to research main combination of TCM for HFS. Results Eighty TCM formulas was included. There were 15 herbs that using frequency was more than 10. According to medication rules， 11 herb-partners had strong combination. Herbs which had the most strong internal relationship were Radix Astragali seu Hedysari， Flos Carthami， Ramulus Cinnamomi， Radix Angelicae Sinensis. Cluster analysis produced two main treatment aspects： benefiting qi for activating blood circulation， warming womb and channels and dredging channels. Conclusion The external application of TCM in treating HFS is mainly through benefiting qi for activating blood circulation， warming womb and channels and dredging channels， as well as clearing heat and removing toxicity and nourishing blood for moistening dryness.

[Key words] Herbal formula; External treatment; Hand foot syndrome; Association rules; Data mining; Regularity of herbal medicine

手足综合征（HFS）是一种由化疗药物引起的手足皮肤不良反应。HFS的总发病率为6%～64%，卡培他滨发病率为50%～60%[1]。HFS主要表现为皮肤色素沉着、肿胀、开裂、脱皮、疼痛、指甲脱落[2-3]，甚至导致患者指纹消失，无法指纹识别[4]。个别可能致死[5]。HFS机制目前不清，可能与COX炎症受体、卡培他滨药物累积及代谢有关[6-7]。维生素B6及尿素软膏有效性仍有争论[8-11]。文献报道，普瑞巴林[12]、塞来昔布[13]及康复新液[14]是治疗HFS潜在有效的药物。目前最有效的措施仍为局部护理[2]和药量调整。但是减药、停药可能会影响抗肿瘤疗效[15-16]。中药煎剂泡洗在临床上有一定疗效，文献中不乏有经验报道，甚至随机对照研究[17]，但中药运用多基于皮损辨证及个人经验，用药组方各有差异。本文目的即通过文献检索及数据挖掘探索中药泡洗治疗HFS的用药规律。

1 资料与方法

1.1 数据来源

由于发表文献中HFS与手足皮肤反应时有混淆，故以“手足综合征”或“手足皮肤反应”检索2019年9月前所有文献，以确保检索全面。从中国知网、万方数据库、维普共检索出119篇与中药治疗相关文献，经筛选得到75个中药外治组方。将组方编号后录入Excel表，并根据《中国药典》[18]统一药名。经双人核对，确保录入准确。见图1。

1.2 统计学方法

关联规则基于R语言3.6.0“arules”包[19]的Apriori算法进行，分别计算各关联规则的支持度、置信度和提升度。支持度表示前项药物和后项药物同时出现的频率;置信度表示前项药物出现的前提下后项药物出现概率[置信度（X=>Y）=支持度（X=>Y）/支持度（X）];提升度表示规则可靠性[提升度（X=>Y）=置信度（X=>Y）/支持度（X）]，提升度=1表明前后项药物无关联，提升度>1表明两者关联，其中>3表明强关联，而提升度<1表明两者相排斥。此外使用SPSS 20.0统计软件对75个中药外治方进行聚类分析，采用二分类数据平方Euclidean距离法，探索HFS主要证型规律。

2 结果

2.1 频数统计

治疗HFS共有方剂80个，中药113味，前4味中药为桂枝、红花、当归、黄芪，出现频率均>40%。其中5个方剂仅含单味中药，分别是紫草、黃柏、金银花。前15味中药出现频数、频率见表1。

2.2 药味药性分析

对频数>10次的15种中药进行药味药性分析，同一种药物具有多种药味的均算在内。药性主要有温（261次，68.3%）、寒（53次，13.9%）、平（68次，17.8%），药味主要包括甘（244次，47.9%）、辛（167次，32.8%）、苦（73次，14.3%）、酸（25次，4.9%）。见图2。

2.3 关联规则分析

排除仅单味中药的方剂（黄柏）后对中药频数>10的14味中药进行关联规则分析，设最小支持度阈值为0.3，最小置信度阈值为0.8，结果共产生612个规则，分布见图3，散点图颜色越深表明提升度越大。关联规则分析按支持度排序前10的关联规则见表2，按提升度排序前10的关联规则见表3。此外，对出现频率较高的14味中药进行网络图分析，连线越粗表明其关联性越强。见图4。

两药组合与三药组合各取前5）

2.4 聚类分析

主要被聚为两大类，其中威灵仙、细辛、紫草、桃仁、金银花、川乌及当归、黄芪、桂枝、红花分别聚为一类，川芎、赤芍、鸡血藤、白芍聚类效果不佳。见图5。此外，在第一类中明显产生两小类，分别是威灵仙+细辛和紫草+金银花。

3 讨论

HFS是一种药物依赖性不良反应，停药或减量后逐渐自愈，时间长短随皮肤修复速度而异。临床上中药泡洗手脚可减轻症状，加速皮肤修复由于中药干预HFS文献有限，所以文献中认为出现次数>10次为高频中药，对组方中14味高频中药进行关联规则+中药网络关系分析，中药外洗治疗HFS最主要的用药为黄芪、红花、当归、桂枝，主要作用为益气活血、温经通络。现代研究也显示，黄芪、当归、紫草三药可明显促进皮肤创伤愈合[20]。黄芪、桂枝其实是黄芪桂枝五物汤的重要组成，《金匮要略》：“血痹，……外证身体不仁，黄芪桂枝五物汤主之。”HFS由化疗药毒引起血败肉腐、气血不通，出现肢体感觉异常，肌肤不荣则皲裂变暗，正符合血痹定义。提升度较高的组合中也发现，活血通络中药常联合使用。

聚类分析研究发现，当归、黄芪、桂枝、红花被明显聚为一类，与关联规则分析结果一致，黄芪为补气要药，当归、红花为活血经典组合，《医学真传·气血》曰：“气为血之帅，血为气之母。”气血总是相辅相成。同时红花、当归配伍使用可促进有效成分析出[21]。HFS多气血失常、寒凝血瘀红花配当归活血养血，再加桂枝温经通络，在临床上也多获佳效。紫草-金银花明显聚为一小类，起到清热解毒的作用，而中药药味和药性分析也显示，治疗HFS的中药以甘温辛散为主，兼苦寒降泄。

总结分析中药主要通过益气活血、温经通络治疗HFS，同时加用清热解毒、养血润燥中药协同增效。本研究主要基于所发表文献及用药概率进行，临床运用中并不一定拘泥于高频药物，如黄柏在临床中也有一定疗效[22]。本文只是对中药治疗HFS的初步探索，对临床用药有一定的参考价值，仍需进一步对其有效性及可靠性进行研究。

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（收稿日期：2019-12-05  本文编辑：李亚聪）