新辅助化疗对进展期食管鳞癌的近期疗效观察

程良, 高薇, 杨毫, 江中辉, 蒋小凤, 施贵冬, 周瑜, 付茂勇

英国医学研究委员会进行的OEO2试验[1]和日本的JCOG9204[2]与JCOG9907[3]试验,证实了新辅助化疗治疗食管鳞癌的疗效及安全性,并逐步确立了顺铂联合氟尿嘧啶进行术前化疗的标准新辅助化疗方案。伴随化疗药物的开发,新辅助化疗方案也在不断探索发展。多西他赛通过干扰细胞有丝分裂和分裂间期细胞功能所必需的微管网络而起抗肿瘤作用,因其单药治疗食管癌有效率为20%左右[4],逐渐有学者将其用于食管癌的术前化疗中,取得了较好的疗效[5]。奈达铂为顺铂类似物,有较强的抗肿瘤作用,且不良反应轻,同样逐渐被用于进展期食管癌的化疗以及新辅助治疗中[6]。Fujita等[7]研究也发现,多西他赛联合奈达铂方案治疗晚期食管鳞癌的疗效优于顺铂联合氟尿嘧啶的标准方案(有效率36.3%vs. 10.0%)。本研究采用多西他赛联合奈达铂的方案进行食管鳞癌的新辅助化疗,进一步验证多西他赛联合奈达铂方案新辅助化疗治疗进展期食管癌的近期疗效与安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2016年8月至2018年2月川北医学院附属医院胸外科同一治疗组收治的食管鳞癌患者44例。纳入标准:①患者已通过胃镜及影像学检查确诊食管;②依据AJCC(American Joint Committee on Cancer)食管癌第八版分期标准分期为:cⅡ期(T3N0M0),cⅢ期(T3N1～2M0),cⅣa期(T4aN0～2M0)的患者;③考虑可手术切除(根治或姑息切除);④预计生存期>3个月;⑤KPS(Karnofsky)评分≥70分;⑥患者完成2周期化疗且有完整的影像资料。排除标准:①患者年龄>80岁;②患者对本方案药物过敏;③合并严重的心肺疾病;④合并严重血常规、肝肾功能、凝血功能的异常;⑤患者入院前接受过放化疗等抗肿瘤治疗,影响新辅助化疗的疗效评价。本研究通过川北医学院附属医院伦理委员会批准,批准号为2017ER(A)029;并获患者知情同意且签署知情同意书。

1.2 治疗方法 患者术前行新辅助化疗,化疗方案为:奈达铂(大连金泉宝山生物工程制药,80 mg/m2,第3天)+多西他赛(Aventis Pharma Dagenham,75 mg/m2,第1天)。化疗周期为2个周期,每个周期21 d,若患者出现肝肾功损伤、骨髓抑制等给予相应的对症支持。完成化疗后休息4～6周,来院复查,如无手术禁忌证,进行手术。手术采用右侧胸腹腔镜联合McKeown术(首选考虑)或左侧开胸Sweet术(位于胸中下段,采用胸腔镜较难切除的食管癌)。

1.3 复查与随访 首要的结局指标定义为:肿瘤转移、复发或死亡。末次随访时间为2019年2月。患者术前每周期化疗前,均完善超声胃镜,颈部、胸部及上腹部平扫联合增强CT,骨扫描,颈部及腹部超声检查。对怀疑颈部淋巴结转移的患者行穿刺活检或远处脏器转移的患者行穿刺活检或正电子发射计算机断层显像(PET-CT)检查,明确诊断。术后第1年内,要求患者每3个月门诊随访1次。门诊常规检查项目包括:颈、腹部超声,颈、胸、腹CT。每间隔3个月通过电话了解患者的情况。对怀疑有复发倾向的患者,要求入院进行更详细的检查。

1.4 疗效与不良反应评价 化疗前完善CT检查,新辅助化疗结束后2周,再次复查胸腹部CT(5 mm螺旋CT)。按照RECIST-实体瘤疗效评价标准1.1版[8]借助影像学资料评价化疗疗效,将肿瘤分为完全缓解(CR,所有目标病灶消失)、部分缓解(PR,基线病灶长径总和缩小>30%)、稳定(SD,基线病灶长径总和有缩小但未达PR或有增加但未达PD)、疾病进展(PD,基线病灶长径总和增加>20%或出现新病灶)。CR及PR定义为化疗有效。

记录每个周期化疗后患者的肿瘤长度(肿瘤最长径),肿瘤长度=(异常增厚的食管CT层面数-1)×0.5 cm,食管壁超过5 mm即定义为异常增厚[12]。计算肿瘤长度缩减率=(术前肿瘤长度-完成该周期化疗后肿瘤长度)/术前肿瘤长度。根据NCI CTC 4.0版标准对不良反应进行分级。观察并记录术后病理缓解率及术后并发症情况。

2 结果

2.1 新辅助化疗患者的一般情况及近期疗效 44例患者的一般资料见表1。患者均完成2周期新辅助化疗,均可进行疗效评价。第1周期化疗有效率为25.0%,第2周期化疗有效率为59.1%。

表1 本组44例患者的一般资料和疗效情况

2.2 患者化疗前后肿瘤长度的变化 术前、第1次化疗和第2次化疗后食管肿瘤长度分别为(5.76±1.41)cm、(4.56±1.21)cm和(3.42±1.63)cm,术前<第1次化疗<第2次化疗,差异有统计学意义(F=72.790,P<0.001)。第1次化疗后肿瘤长度缩减率为(19.9±14.1)%,第2次化疗后肿瘤长度缩减率为(40.6±27.0)%,第2次明显高于第1次(F=31.820,P<0.001)。

2.3 新辅助化疗的不良反应 化疗过程中的主要不良反应为消化道反应、血液系统毒性、脱发、口腔黏膜炎和肝功能损害。恶心及脱发是最为常见的不良反应,3级以上的血液系统不良反应发生率均不足15%,见表2。

表2 44例新辅助化疗患者不良反应的发生情况[例(%)]

2.4 新辅助化疗后手术患者的情况 44例患者中于我院接受手术40例;4例未于我院接受手术的患者中,1例化疗过程中出现颈部淋巴结转移转放疗,2例患者完成化疗后拒绝手术选择继续化疗,1例到外院手术。40例手术患者中,CR 4例、PR 19例、SD 17例,化疗有效率为57.5%。患者资料及分期情况见表3、4。

表3 40例手术患者的基本情况

表4 手术患者分期情况

2.5 不同分期手术患者的肿瘤缩减情况 不同的cN分期、cTNM分期、病理T分期和ypTNM分期(新辅助治疗后分期)患者的肿瘤长度缩减率差异有统计学意义(P<0.05),分期较早的患者(cN0、cⅡ、pT0～2、ypⅠ～Ⅱ)肿瘤长度缩减率优于分期较晚者(cN1～2、cⅢ～Ⅳa、pT3～4、ypⅢA～ⅢB);不同术后pN分期(pN0和pN1～2)患者的肿瘤长度缩减率差异无统计学意义(P>0.05)。见表5。

3 讨论

新辅助化疗联合手术治疗进展期食管癌,从上世纪80年代开始运用于局部晚期的食管癌治疗以来,越来越多的证据证实了其能够对进展期食管鳞癌患者带来明确的生存获益,新辅助化疗成为了食管鳞癌治疗的重要手段[9-13]。解明然等[14]采用多西他赛+奈达铂或多西他赛+顺铂进行新辅助化疗治疗食管鳞癌发现,其治疗有效率达59.5%,化疗有效患者5年生存率为51.8%,明显优于单纯手术患者的26.4%。Tanaka等[15]的研究表明,多西他赛联合奈达铂治疗晚期食管鳞癌,最常见的不良反应为中性粒细胞减少症(占25%),化疗后总缓解率为83.3%。Asaka等[16]研究也发现,与单纯手术组患者相比,多西他赛、奈达铂联合5-氟尿嘧啶新辅助化疗治疗食管癌并未明显增加患者围手术期并发症发生率,安全可行。本研究拟进一步明确该方案的近期疗效及安全性。

新辅助化疗的近期疗效评价目前公认的是WHO实体瘤化疗疗效评价标准[17]和RECIST实体瘤疗效评价标准[8]。但有前瞻性研究已证实RECIST标准较WHO标准更为准确,更加适合用于食管癌化疗的疗效评价[18]。RECIST标准依靠食管肿瘤长度的变化情况来判断新辅助化疗疗效,但现有的研究多关注于化疗完成后肿瘤的影像学变化情况(CR、PR、SD、PD判断疗效),较少有研究对术前化疗各个周期食管肿瘤的变化情况进行系统的统计描述。Akita等[19]曾对食管癌术前化疗2周期肿瘤影像学变化进行过详细的研究认为,新辅助化疗能够有效地缩小肿瘤大小。但该研究疗效评价并未采用国际通用的RECIST标准评价疗效,研究者对肿瘤变化的观测指标也与RECIST标准不同,采用的是肿瘤面积。Motoori等[20]观测指标也同样是食管肿瘤的区域面积,得出结论与Akita的研究结果基本一致。本研究化疗前后的疗效评判采用RECIST 1.1版标准,结果显示,2周期的新辅助化疗能够有效缩小肿瘤长度,提示对食管癌患者而言,在能耐受化疗的情况下,有必要完成完整的2周期的新辅助化疗。

表5 不同分期患者的肿瘤长度缩减率比较

在此基础上,本研究对44例完成新辅助化疗患者中的40例手术患者进行了单独的统计分析,结果显示,不同的cN分期、cTNM分期、病理T分期和ypTNM分期(新辅助化疗后分期)患者的肿瘤长度缩减率存在差异,分期较早的患者(cN0、cⅡ、pT0～2、ypⅠ～Ⅱ)肿瘤长度缩减多于分期较晚者(cN1～2、cⅢ～Ⅳa、pT3～4、ypⅢA～ⅢB);但在术后pN(pN0和pN1～2)分期不同的患者,肿瘤长度缩减率无明显差异。考虑到pT分期直接反映的是经过化疗后肿瘤原发灶的缩小情况;而pN分期直接反映的是肿瘤经过化疗后转移淋巴结的退缩状态,而不是肿瘤的原发灶化疗缩减情况。因此在研究纳入样本有限的情况下,尽管pN0和pN1～2组间肿瘤缩减情况数值上存在差异,但未能显示统计学意义。

另外,本组的化疗不良反应以恶心和脱发为主,而能够威胁患者生命的血液系统毒副反应发生率较低,3级以上的血液系统各项毒副反应均不足15%，证实了多西他赛联合奈达铂方案的安全性。

综上所述,多西他赛联合奈达铂术前新辅助化疗对进展期食管鳞癌近期疗效及安全性较好,值得推广。考虑到化疗第1、2周期肿瘤长度均有明显缩小,进行完整的2个周期化疗是有必要的。因本研究随访时间较短,未能对患者的远期生存率进行观察,且样本量相对较小,故多西他赛联合奈达铂的新辅助化疗远期疗效有待进一步研究。