小细胞肺癌患者基于肿瘤标志物异常更换化疗方案对疗效的影响

李鑫, 孙韬

肺癌是中国最常见的恶性肿瘤类型,也是世界癌症相关死亡的主要原因[1-2]。小细胞肺癌(small cell lung cancer，SCLC)占肺癌总数的15%～20%,其细胞恶性度高、生长快、较早出现转移,约70%的患者在诊断时已为晚期[3]。SCLC对化疗敏感,初始治疗的有效率可达到60%,但其5年生存率低于5%[4]。究其原因,SCLC治疗的可选药物较少。近年来,并没有新的化疗药物应用,依托泊苷联合顺铂(EP)方案仍是治疗SCLC的一线治疗方案[5]。既往评估肿瘤化疗疗效都是基于影像学手段以参照实体瘤RECIST标准1.1版来确定治疗方案是否改变[6-7]。临床在治疗过程中,会出现肿瘤标志物(CEA、NSE、CYFRA21-1)的升高,而影像学显示病灶稳定。此种情况,该如何调整治疗方案,尚无统一标准。研究证实:CEA、NSE及CYFRA21-1与SCLC诊断与预后密切相关[8-10]。因此,本研究通过对该三项肿瘤标志物异常升高后更改化疗方案后对SCLC的治疗效果进行回顾性研究,探讨SCLC治疗过程中出现肿瘤标志物升高后的治疗策略。

1 资料与方法

1.1 一般资料

通过医院病历资料管理系统筛选2014年2月至2019年2月在北京中医医院顺义医院治疗的SCLC患者。病例纳入标准:①病理诊断为SCLC,诊断依据参照《NCCN小细胞肺癌诊疗指南2018版》进行[8];②一线化疗方案化疗期间复查患者肺部肿瘤系列指标(CEA、NSE、CYFRA21-1)较化疗前升高者,且数值大于正常值上限的2倍;③肿瘤病灶经影像学检查评估提示病情稳定的患者;④根据RECIST标准1.1版[7],影像学上具有可测量肿瘤病灶(其肿瘤病灶直径≥10 mm);⑤美国东部肿瘤协作组(Eastern Cooperative Oncology Group,ECOG)评分≤2分;⑥预计生存期>3个月者。排除标准:①患者已完成6周期化疗之后超过1个月,复查肺部肿瘤系列指标异常并升高者;②影像学排除中枢神经系统转移者;③拟行放射治疗者。

诊断为SCLC的患者共计380例,查阅病历资料符合治疗过程中肿瘤标志物不断升高的病历资料156例。其中男98例,女58例;年龄27～61岁,中位年龄46岁。根据何华等[9]临床研究结论,CEA、NSE与CYFRA21-1诊断SCLC的阳性率分别为:27.13%、88.04%及47.82%,且肿瘤标志物联合检测的方法更有利于对SCLC的诊断。本研究分为CEA组、NSE组、CYFRA21-1及NSE+CYFRA21-1组,各组中因CEA、NSE、CYFRA21-1及NSE+CYFRA21-1升高而更换化疗方案与未更换化疗方案患者的例数、性别、年龄、ECOG评分、转移部位及既往接受手术情况等资料见表1,组间比较,差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2 治疗方法

所有患者采用的化疗方案如下:足叶乙甙联合顺铂方案(EP方案):足叶乙甙:100 mg/m2,第1、2、3天静脉滴注;顺铂:75 mg/m2,第1天静脉滴注,顺铂用药前1天及用药后进行水化,用药后及时利尿。依立替康联合顺铂方案:依立替康:65 mg/m2,第1、8天静脉滴注;顺铂:30 mg/m2,第1、8天静脉滴注。

1.3 疗效观察

1.3.1 各组治疗后肿瘤标志物变化情况 统计CEA组、NSE组、CYRFA21-1组、NSE+CYRFA21-1组患者中未更换化疗方案及更换化疗方案治疗2周期后出现CEA、NSE、CYRFA21-1变化的病例数。参照文献[9],与治疗前相比,治疗后各指标(CEA、NSE、CYRFA21-1)下降≥10%定义为下降,-10%<变化范围<10%定义为稳定,升高>10%定义为继续升高。

1.3.2 各组间的疾病进展时间 观察各组的疾病进展时间(time to progression,TTP):从治疗开始至疾病出现进展的时间。以影像学检查(CT/MRI)为标准作为判断疾病进展的依据,即疾病进展(progression disease,PD):患者出现一个或多个病灶的肿瘤最大直径及最大垂直直径的乘积大于25%[7]。

1.4 统计学方法

表1 156例小细胞肺癌患者的一般资料

表2 各组化疗后肿瘤标志物变化情况的比较[n(%)]

2 结果

2.1 各组继续治疗2周期后肿瘤标志物变化情况

CEA组、CYFRA21-1组更换化疗方案与未更换化疗方案者的肿瘤标志物变化差异无统计学意义(P>0.05);NSE组、NSE+CYFRA21-1组更换化疗方案与未更换化疗方案者的肿瘤标志物变化差异具有统计学意义(P<0.05)。见表2。

2.2 各组间的TTP时间

CEA组未更换化疗方案与更换化疗方案患者的中位TTP分别为4.3个月(95%CI:3.88～4.72个月)和4.5个月(95%CI:4.06～4.94个月),两组相比差异无统计学意义(χ2=1.64,P=0.20),见图1;NSE组未更换化疗方案与更换化疗方案患者的中位TTP分别为4.5个月(95%CI:4.05～4.95个月)和4.7个月(95%CI:4.24～5.16个月),两组相比差异无统计学意义(χ2=0.37,P=0.54),见图2;CYFRA21-1组未更换化疗方案与更换化疗方案患者的中位TTP分别为4.9个月(95%CI:4.16～5.23个月)和5.1个月(95%CI:4.39～5.43个月),两组相比差异也无统计学意义(χ2=0.93,P=0.34),见图3;NSE+CYFRA21-1组未更换化疗方案与更换化疗方案患者的中位TTP分别为2.5个月(95%CI:2.11～2.90个月)和4.5个月(95%CI:4.08～4.92个月),两组相比差异有统计学意义(χ2=38.67,P<0.01),见图4。

图1 CEA升高后未更换化疗方案及更换化疗方案患者的TTP

图2 NSE升高后未更换化疗方案及更换化疗方案者的TTP

图3 CYFRA21-1升高后未更换化疗方案及更换化疗方案者的TTP

图4 NSE+CYFRA21-1升高后未更换化疗方案及更换化疗方案者的TTP

3 讨论

SCLC是肿瘤细胞来源于支气管黏膜上皮的Kulchitsky细胞,具有异源性神经内分泌功能,是肺癌所有肿瘤组织类型中最具侵袭性的类型,占肺癌中的15%～20%[8]。鉴于SCLC肿瘤细胞增殖快等特性,其放化疗效果较好。美国国立综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)推荐用于SCLC的化疗方案较少,主要有EP方案、IP方案等[9]。SCLC一线治疗复发率较高,二线治疗方案可选择性有限且疗效一般,尚无公认的三、四线治疗方案[10]。然而,在临床一线治疗SCLC的过程中发现,影像学检查提示病情稳定,而相关肿瘤标志物指标水平不断上升,对这类患者是否更换化疗方案目前临床尚无统一标准。

在临床上,肿瘤标志物通常以酶、激素以及代谢产物等形式存在于人体内,在正常人体内其含量处于较低的水平,当体内存在肿瘤细胞时通常具有高表达[11]。目前,肿瘤标志物是肺癌患者治疗预后判断和随访的一种简单、经济的工具,如癌胚抗原(CEA)、鳞状细胞癌抗原(SCC)、神经元特异性烯醇化酶(NSE)和细胞角蛋白19片段(CYFRA21-1)在非小细胞肺癌和小细胞肺癌中得到了广泛的研究[12]。研究证实,肿瘤标志物在肺癌组织的不同病理组织类型中及其不同阶段的临床分期中表达水平存在着巨大差异,单纯依靠单一的肿瘤标志物指标诊断肺癌存在一定局限性,联合检测肿瘤标志物在肺癌筛查中具有极高的应用价值,能显著提高肺癌的检出率,有利于肺癌的早期诊断[13-14]。目前,对于预测肿瘤复发和早期发现治疗失败方面研究较少,究其原因,一是它们的敏感性很低,二是它们之间的相互关系尚不明确[15-16]。何华等[9]临床研究证实:CEA、NSE与CYFRA21-1诊断SCLC的阳性率分别为:27.13%、88.04%及47.82%,建议对该三项指标进行联合检测可提高SCLC的诊断率。本研究基于该研究结果,特将阳性率检测较高的NSE及CYFRA21-1进行联合检测,以期在预测SCLC复发和治疗决策方面得到阳性结果。

本文的回顾性研究中,156例SCLC患者在治疗过程中,CEA、NSE、CYRFA21-1或NSE+CYRFA21-1水平大于正常上限值2倍,且高于前一治疗水平。其中81例患者因此更换了化疗方案。结果显示,更换化疗方案使CEA、NSE、CYFRA21-1、NSE+CYFRA21-1水平下降的比例分别达到了52.6%、54.6%、45.45%及77.7%。同期在疗效观察中发现,因治疗后CEA、NSE及CYFRA21-1单一升高而更换化疗方案与未更换化疗方案的患者的TTP差异无统计学意义,由此说明,单一肿瘤标志物指标升高后更换化疗方案并不能给患者带来更多的TTP获益。然而,在NSE+CYFRA21-1双指标升高的患者中,更换化疗方案治疗的患者的中位TTP为4.5个月(95%CI:4.08～4.92个月),优于未更换化疗方案患者的2.5个月(95%CI:2.11～2.90个月),差异有统计学意义(P<0.01),由此说明,NSE+CYRFA21-1两项指标升高而更换化疗方案的患者的临床获益优于单一指标升高者。Tokito等[17]研究证实:治疗前高肿瘤标志物水平与患者的无疾病进展生存期(PFS)和总生存期(OS)无关,相比于高肿瘤标志物水平,放化疗后正常肿瘤标志物水平与PFS和OS相关,即治疗后肿瘤标志物达到正常水平或低水平可使患者获得更长的PFS和OS,这与本研究的结果一致。

综上所述,当肿瘤标志物指标异常升高时,虽经影像学检查提示病情稳定,仍应以降低肿瘤标志物水平为主;建议当两项肿瘤标志物水平均异常升高时更换化疗方案,不推荐单一肿瘤标志物异常升高就更换化疗方案。本研究仍存在一些问题:①未对肿瘤标志物的具体数值进行深入的研究;②本文的研究中两项肿瘤标志物的异常(NSE+CYFRA21-1)更换治疗方案可使患者的TTP时间获益,两肿瘤标志物之间是否存在一定关联,尚未能进一步阐述。