基于NO和RAS系统分析阿帕替尼相关高血压病的研究

徐海龄，周 均，华 敏，周元风，平祥华

（九江市第三人民医院心血管内科，江西 九江 332000）

阿帕替尼是我国生产的第一代口服抗血管生成药，主要作用于VEGFR2，抑制肿瘤血管的增殖和迁移，从而抑制肿瘤生长；具有使用简便、依从性好、不良反应少等优点；但高血压是其常见的不良反应之一[1]。目前推测，阿帕替尼相关性高血压的形成与血清NO合成减少及肾素-血管紧张素-醛固酮（RAS）系统激活有关[2]。本研究旨在探讨阿帕替尼相关性高血压形成的机制，为临床抗肿瘤靶向药物治疗患者抗高血压药物选择提供了理论基础。从而提高对阿帕替尼治疗有效的患者的生存期，为其它药物研究提供新思路。

1 资料与方法

1.1 资料

收集2018年3月到2019年3月我院实体肿瘤的患者50例（患者治疗方案为阿帕替尼500mg治疗，疗程2月）。根据患者血压水平是否增高，分为血压增高组和血压正常组。血压增高组男17例，女8例，年龄49岁～79岁，平均年龄56.38±17.24岁；血压正常组男15例，女10例，年龄46岁～75岁，平均年龄55.73±16.71岁，两组年龄、性别结果比较无差异（P＞0.05）。

1.2 入选标准

（1）年龄≥18岁，预计生存期≥2月；（2）主要器官功能正常：血常规检查标准需符合；（3）14天内未输血及血制品，未使用G-CSF及其他造血刺激因子纠正）：（4）HB≥90 g/L，WBC≥3.5×109/L，ANC≥1.5×109/L，PLT≥80×109/L；ALT、AST、TBIL、Cr在本院正常检测范围之内。（5）受试者自愿加入本研究，并签署知情同意书，依从性好。

1.3 排除标准

（1）怀孕或哺乳期妇女；（2）用药前已患有高血压者；（3）有明显影响口服药物吸收的因素，如无法吞咽、慢性腹泻和肠梗阻等。（4）具有精神类药物滥用史且无法戒除者或有精神障碍不能配合者；（5）四周内参加过其他药物临床试验；（6）研究者判断其他可能影响临床研究进行及研究结果判定的情况。

1.4 研究方法

对所有符合入组标准的恶性实体瘤患者均予服用甲磺酸阿帕替尼（江苏恒瑞医药股份有限公司，艾坦，250 mg/片），每天餐后30 min服用500 mg。在本品使用过程中应密切监测不良反应，并根据需要进行剂量调整或对症治疗以使患者能够耐受治疗。第一次剂量：500 mg，每日一次；第二次调整剂量：250 mg，每日一次；如需要第三次调整剂量，则永久停药，停药时间超过一月者则退出研究。

1.5 观察指标

对比两组治疗前及治疗2月血浆NO、肾素、血管紧张素、醛固酮水平；两组治疗前及治疗2月实体瘤大小（采取CT测定）。

1.6 统计学

采用SPSS17.0软件，计数资料x2检验，计量资料t检验，P＜0.05为差异有意义。

2 结 果

2.1 两组治疗前及治疗2月血浆NO、肾素、血管紧张素、醛固酮水平

两组治疗前及治疗2月血浆肾素、血管紧张素、醛固酮水平均出现变化，血压增高组血浆肾素、血管紧张素、醛固酮水平高于血压正常组，血浆NO低于血压正常组，治疗2月血压增高组血浆肾素、血管紧张素、醛固酮水平高于血压正常组，血浆NO低于血压正常组，两组结果比较有差异（P＜0.05），见表1。

表1 两组治疗前及治疗2月血浆NO、肾素、血管紧张素、醛固酮水平

2.2 两组治疗前及治疗2月实体瘤大小

两组治疗前及治疗2月实体瘤大小均出现缩小，血压增高组缩小水平高于血压正常组，治疗2月血压增高组实体瘤大小小于血压正常组，两组结果比较有差异（P＜0.05），见下表。

表2 两组治疗前及治疗2月实体瘤大小

3 讨 论

阿帕替尼是我国生产的第一代口服抗血管生成药，主要作用于血管内皮生长因子受体2(VEGFR2)，抑制肿瘤血管的增殖和迁移，从而抑制肿瘤生长[3]。随着阿帕替尼在临床的广泛使用，越来越多的研究显示，高血压是阿帕替尼常见的不良反应，其中高血压的发生率为36.32%，III级高血压的发生率为5.38%[3]。本文研究中发现50例实体瘤患者接受阿帕替尼治疗后，有部分研究者出现血压增高。

针对阿帕替尼相关性高血压形成的机制，国内外均较少报道[4-7]。研究认为，阿帕替尼(VEGF-TKI)相关性高血压的发生是由于阿帕替尼阻滞了VEGFR2，从而减少了内皮细胞一氧化氮（NO）的释放[8]，导致血管平滑肌细胞收缩。研究认为血管内皮细胞的凋亡也可能参与了肿瘤患者高血压的形成。另外，晚期肿瘤患者常常心理压力较大，交感神经功能亢进，肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活，也可能导致高血压的形成。本文发现两组治疗前及治疗2月血浆肾素、血管紧张素、醛固酮水平均出现变化，血压增高组血浆肾素、血管紧张素、醛固酮水平高于血压正常组，血浆NO低于血压正常组，治疗2月血压增高组血浆肾素、血管紧张素、醛固酮水平高于血压正常组，血浆NO低于血压正常组，两组结果比较有差异（P＜0.05）。这可能说明血浆NO、肾素、血管紧张素、醛固酮水平可能参与阿帕替尼相关性高血压发生的过程。此外本文还发现治疗2月血压增高组实体瘤大小小于血压正常组，两组结果比较有差异（P＜0.05）。本文推测可通过测量治疗前后的血压值预测阿帕替尼的疗效。

综上所述，本文认为阿帕替尼治疗恶性肿瘤中会引起高血压不良反应，可能与调节体内NO和RAS系统有关，同时高血压程度与肿瘤治疗后体积大小可能有一定关系。