克罗米芬联合尿促性素对多囊卵巢综合征患者促排卵的疗效分析

黄伟燕

(诸暨市人民医院妇科，浙江 诸暨 311800)

多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)是常见的一种妇科内分泌疾病，育龄期女性多以排卵障碍性不孕症就诊[1]。目前对于有生育要求的PCOS患者在预处理基础上进行促排卵治疗。克罗米芬是此类患者传统的一线口服促排卵药物，但其具有弱的抗雌激素作用，从而导致子宫内膜生长受限和宫颈粘液粘稠，因此，使用克罗米芬的促排卵率为70%～80%，但妊娠率仅为30～40%[2]。此外，部分PCOS患者对克罗米芬抵抗，需要使用其他促排卵药物以解决患者生育问题。本文探讨克罗米芬联合人绝经期促性腺激素(human menopausal gonadotropin，HMG)对PCOS不孕症患者效果，为临床治疗提供指导。

1资料与方法

1.1研究对象

选择诸暨市人民医院妇科2017年1月至2019年1月期间诊治的PCOS不孕症患者82例。PCOS诊断依据参照2003年鹿特丹会议制定的标准：①稀发排卵或无排卵；②单侧或双侧卵巢含有12个或以上，直径为2～9mm的卵泡，和(或)卵巢体积>10cm3；③有高雄激素血症的临床表现或实验室证据。此3项中符合①②或①③者，并除外其他可能引起高雄激素和排卵异常的疾病，则可诊断为PCOS[3]。不孕症诊断标准：有正常性生活，无两地分居，并且未采取避孕1年未妊娠者。患者输卵管造影检查证实输卵管通畅，男方精液无异常，排除免疫及感染因素。所有研究对象均详细记录年龄、身高、体重、体重指数(body mass index，BMI)、腰围、臀围、腰臀比例(waist-to-hip ratio，WHR)、基础性激素水平、不孕年限等临床资料。依据随机数字表法将入选的研究对象随机分为对照组(41例)与观察组(41例)。基础性激素由本院检验科检查，包括卵泡刺激素(follicle stimulating hormone，FSH)、黄体生成素(luteinizing hormone，LH)、催乳素(prolactin，PRL)、雌二醇(estradiol，E2)、孕酮(progesterone，P)、睾酮(testosterone，T)。所有患者均知情同意本研究，并签署知情同意书。

1.2方法

患者在促排卵治疗前先进行基础治疗3～6个月，包括生活方式调整、体重控制、炔雌醇环丙孕酮片降雄激素及盐酸二甲双胍片改善胰岛素抵抗等。对照组于月经周期第5～9天口服克罗米芬，50mg/日。观察组与对照组联合HMG促排卵，克罗米芬使用5日后经阴道B超监测卵泡发育及子宫内膜情况，根据卵泡生长情况给予HMG 75IU/d肌肉注射，并结合卵泡直径调整剂量，卵泡成熟后(平均直径≥18mm)一次性肌肉注射人绒毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotropin，hCG)诱导排卵，根据成熟卵泡数目决定hCG用量，双侧卵巢内仅1个成熟卵泡时用10 000IU，2个成熟卵泡时用8 000 IU。如促排卵中双侧卵巢内成熟卵泡数≥3个则使用醋酸曲普瑞林0.2mg皮下注射诱导排卵，指导患者同房。排卵后72h开始黄体支持治疗，方案为口服地屈孕酮片，直至月经来潮或妊娠，若妊娠后则继续黄体支持治疗。

1.3 观察指标

观察本次促排卵周期相关指标，包括:①排卵情况：排卵日、优势卵泡数目、优势卵泡平均直径、排卵数；②成功排卵征象包括：优势卵泡形态皱缩或消失，子宫直肠陷凹有液性暗区；③hCG日子宫内膜厚度；④异常情况：未破裂卵泡黄素化综合征(luteinized unruptured follicle syndrome，LUFS)及卵巢过度刺激综合征(ovarian hyperstimulation syndrome，OHSS)发生率；④妊娠情况：生化妊娠和临床妊娠。生化妊娠检测为排卵后14日查血hCG。临床妊娠检测为排卵后4周超声检查是否有孕囊、胚芽或原始心管搏动。

1.4统计学方法

2结果

2.1两组患者一般临床资料比较

两组患者年龄、BMI、WHR、不孕年限、各项基础性激素水平比较差异均无统计学意义(P>0.05)，见表1。

2.2两组患者促排卵、子宫内膜及妊娠情况比较

两组患者中无OHSS发生。观察组优势卵泡数、hCG子宫内膜厚度、排卵数均显著高于对照组，差异有统计学意义(均P<0.05)。观察组排卵率、生化妊娠率和临床妊娠率分别为70.73%、43.90%、36.59%，显著高于对照组的48.78%、19.51%、12.20%，差异有统计学意义(均P<0.05)。两组患者卵泡成熟日、优势卵泡平均直径比较差异均无统计学意义(均P>0.05)，LUFS发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表2。

表1 两组患者临床资料比较Table 1 Comparison of clinical data between the two groups

表2 两组患者促排卵、子宫内膜及妊娠情况比较Table 2 Comparison of ovulation induction，endometrium and pregnancy rate between the two groups

3讨论

3.1多囊卵巢综合征对女性健康的影响

PCOS是影响女性一生健康的妇科内分泌代谢疾病，临床表现为月经稀发或闭经、高雄激素血症、肥胖、高胰岛素血症、胰岛素抵抗和卵巢多囊样改变等。流行病学调查显示，该病发生与种族、环境、生活方式、遗传等因素有关，发病率为5%～10%[4]。除月经紊乱之外，育龄期女性50%～70%的PCOS患者以不孕症为主诉就诊[5]。此外，PCOS还可增加2型糖尿病、高血压、子宫内膜癌的风险[6]。目前该病治疗方案主要是对症治疗，并对患者进行长期健康管理，预防慢性疾病的发生。PCOS患者的卵泡发育异常表现为早期卵泡生长过多，但其生长受到抑制，不发生优势卵泡的选择和排卵，大量小窦状卵泡发育停滞甚至闭锁。2018年《多囊卵巢综合征中国诊疗指南》制定的标准指出解决此类患者的生育问题应首先进行预处理，包括调整生活方式、改善高雄激素及糖脂代谢紊乱，之后进行监测排卵及不孕症的三线治疗流程[7]。

3.2克罗米芬联合尿促性素对多囊卵巢综合征促排卵的疗效

育龄期有生育要求的PCOS患者需要在改善高雄激素和胰岛素抵抗的基础上促排卵治疗，克罗米芬是此类患者传统的促排卵一线药物，其在结构上与雌激素相似，可与雌激素受体(estrogen receptor，ER)结合，解除雌激素对下丘脑-垂体的负反馈作用，使垂体促性腺激素(gonadotropin，Gn)分泌增多，促使卵泡生长发育。然而，由于该药物半衰期长，且具有抗雌激素作用，故对宫颈黏液及子宫内膜有一定不良影响。研究发现，克罗米芬的抗雌激素样作用使得其排卵率虽高，但妊娠率却低[8]。此外，部分PCOS患者对克罗米芬抵抗而无排卵，因此，需要联合其他药物进行促排卵治疗以解决患者生育问题。注射用HMG为FSH类药物，内含1:1FSH与LH，FSH可刺激卵泡发育、成熟、分泌雌激素，LH可刺激黄体发育和排卵，同时增强优势卵泡选择，减少卵泡数。在克罗米芬基础上加用HMG，可减少因单独使用HMG引起的大量卵泡启动，同时降低该药物剂量。本研究结果发现观察组优势卵泡数、排卵数均显著高于对照组(P<0.05)，且观察组排卵率、生化妊娠率和临床妊娠率分别为70.73%、43.90%、36.59%，显著高于对照组的48.78%、19.51%、12.20%(P<0.05)，提示克罗米芬联合尿促性素可显著增加PCOS患者的促排卵效果和妊娠率。克罗米芬可占据子宫内膜的ER，使ER数目减少，拮抗雌激素对子宫内膜发挥的作用，如影响子宫内膜发育，进一步抑制内膜增生和蜕膜化。本研究结果还发现观察组hCG子宫内膜厚度显著高于对照组(P<0.05)，说明克罗米芬联合尿促性素可改善患者子宫内膜容受性，有利于胚胎着床，进而提高妊娠率，这与国内外学者研究结果相似。此外，吴美娟等[9]比较了PCOS患者单用克罗米芬、克罗米芬联合尿促性素促排卵的效果，结果发现联合用药组排卵率和妊娠率分别为54.32 %、20.51 %，均显著高于单用克罗米芬组的25.58 %和10.6 %，这与本研究结果一致。

综上所述，克罗米芬联合尿促性素治疗PCOS排卵障碍性不孕症可提高排卵率、子宫内膜厚度和妊娠率，特别是对克罗米芬抵抗的患者有临床意义。