儿童银屑病共病肾损害的临床研究

曹 璐，张建江，席微波，霍华丽

(1.郑州大学第一附属医院儿童医院小儿内科，河南 郑州 450052；2.河南省儿童肾脏病临床诊疗中心，河南 郑州 450052)

银屑病是一种慢性炎症性皮肤病，主要临床表现为鳞屑性红斑或斑块，局部或广泛分布，易复发。银屑病还是一种系统性疾病，容易合并高血压、高脂血症、心血管系统疾病、糖尿病、代谢综合征、克罗恩病、慢性肾脏疾病、恶性肿瘤、自身免疫性疾病、慢性阻塞性肺疾病、肝脏疾病、精神疾病、情绪障碍和牙科损害等[1]。银屑病的规范治疗、安全用药，以及对合并肾脏疾病的及时诊断、治疗、预后和随访等问题，需要临床医生利用多学科合作进行综合管理，更好地帮助这类人群，延缓肾功能的恶化，降低致残率和死亡率。国内外对银屑病与慢性肾脏疾病之间关系有很多研究。有研究显示，儿童银屑病的发病率约为1.37%[2]。本研究分析了6例银屑病合并肾损害患儿的临床资料，旨在了解其肾脏疾病病理及临床特点，为及时诊断、改善其预后提供一定的临床依据。

1资料与方法

1.1资料来源

收集2012年1月至2019年1月在郑州大学第一附属医院儿童医院儿科病房住院的银屑病合并肾损害患儿的临床病历资料。

1.2诊断标准

按照《中国银屑病诊疗指南(2018简版)》和《2016年中华医学会儿科学分会肾病学组制定的指南》标准对患儿进行诊断。

1.3研究方法

采用回顾性病例分析研究，收集入院患儿性别、年龄、起病情况、肾脏病理检查结果。肾穿刺活检常规做IgA、IgM、IgG、C3、C4、C1q和Fib等免疫荧光检查，光镜常规做苏木素-伊红(hematoxylin-eosin，HE)、过碘酸希夫(periodic-acid Schiff，PAS)、过碘酸六胺银(periodic acid-silver methenamine，PASM)和Masson三色染色及电镜检查。对收集数据进行统计分析。

2结果

2.1患儿的一般临床资料

本次共有6例患儿入选研究，年龄为5～14岁，中位年龄为8.5岁，男5例，女1例。

2.2患儿皮肤病临床状况

经皮肤科医生确诊，6例患儿均为寻常型银屑病，银屑病史为1个月至3年；所有病例均曾服用中成药；其中1例患儿肾脏损害出现在皮疹稳定期，5例出现在皮疹活动期；序号4患儿做皮肤活检，活检结果显示：皮肤表皮角化伴局部角化不全，局部棘层肥厚，上皮脚增宽、延长，呈锯齿状或棒状，真皮浅层中等量炎细胞浸润，局部真皮乳头轻度水肿；序号3、4患儿均有银屑病家族史。

2.3患儿肾脏病临床状况

有5例患儿先以银屑病起病，1例以系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus，SLE)起病，间隔1个月后发生银屑病；在6例患儿中，有2例表现为肉眼血尿，2例表现为(大量)蛋白尿，1例表现为急性肾炎综合征，1例表现为系统性红斑狼疮；患儿中有1例伴高眼压，余5例眼压均正常；序号2、4患儿起病时蛋白尿总量不高，经治疗后，尿蛋白转阴，未做肾穿刺活检，见表1。泌尿系彩超均提示患儿双肾大小正常。

2.4患儿肾脏病理情况

序号1、3、5患儿均为IgA肾病，其中2例为局灶增生性IgA肾病，1例为IgA肾病，中-重度系膜增生伴局灶内皮细胞增生、足细胞病、轻度急性肾小管损伤，序号6患儿为轻度系膜增生性LN(Ⅱ)。所有肾穿刺患儿光镜下均有系膜细胞和基质的增生；序号1患儿局灶增生性IgA光镜可见1处袢坏死，1个小细胞新月体，1个小细胞纤维性新月体；序号3患儿局灶增生性IgA光镜可见2个小球节段硬化，其中1个小球伴小纤维性新月体，1个小球球囊粘连；序号6患儿光镜可见小球系膜细胞和基质轻度增生，系膜区嗜复红蛋白沉积，肾小管上皮细胞空泡、颗粒变性。

表1 6例患儿的临床及病理资料Table 1 Clinical and pathological data of 6 patients

注：狼疮性肾炎(LN)；LN(Ⅱ)肾脏病理活动性指数(AI)/慢性指数(CI)00。

2.5治疗和预后

序号1患儿(局灶增生性IgA肾病)，给予甲泼尼龙冲击治疗，后改用他克莫司+小剂量激素治疗IgA肾病；使用凡士林外用、复方氟米松乳膏外用、复方甘草酸苷片治疗银屑病。

序号3、5患儿(均为局灶增生性IgA肾病)，给予环磷酰胺治疗，小剂量激素维持治疗肾病；对序号3患儿应用消银颗粒、卡波三醇搽剂外用治疗银屑病，序号5患儿合并高眼压，使用曲伏前列素滴眼液、布林佐胺噻吗洛尔滴眼液、酒石酸溴莫尼滴眼液、硝酸毛果芸香碱滴眼液治疗，随访中双眼眼压恢复正常，该患者银屑病未复发。

序号2患儿(临床表现为急性肾炎综合征)，给予肾炎康复片和银屑胶囊、乐肤液、卤米松乳膏、美能片等对症治疗，治疗后尿蛋白转阴、银屑病减轻。

序号4患儿(银屑病相关性肾炎)，给予肾炎康复片和银屑胶囊、外用他卡西醇软膏、他克莫司软膏、复方氟米松软膏、哈西奈德溶液，同时窄波紫外线光照，银屑病皮疹明显缓解，尿蛋白转阴。

序号6(轻度系膜增生性狼疮性肾炎)，给予羟氯喹、泼尼松片、血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)、消银胶囊、卡波三醇搽剂等治疗。

经过治疗，在3例(序号1、3、5)IgA肾病患儿中，2例(序号3、5)肉眼血尿消失，序号1、3、5尿蛋白均转阴，序号5眼压恢复正常，3例患儿银屑病皮疹症状也明显缓解或消失。序号2、4患儿银屑病皮疹症状缓解，相关肾脏损伤均已缓解，尿蛋白消失。序号6患儿系统性红斑狼疮病情未活动，银屑病皮疹症状明显好转，尿蛋白在治疗中已经减少，还未转阴，病人在随访中。

3讨论

3.1银屑病的病因

银屑病在成年人群中发病率为2%～3%，约有30%的患者在18岁之前发病[3]，常见受损部位皮肤是头皮、手肘、手掌、足底、膝盖、指甲、骶前区域、生殖器等[4]，主要病因有免疫、遗传和环境等多种因素，尤其是Th1/Th2细胞失衡，Th17、Treg细胞参与炎症和免疫反应，激活皮肤T细胞和树突状细胞，释放多种细胞因子[如白介素(IL)-7、IL-21、IL-22、IL-23][5]导致角化细胞增生，表现出银屑病的典型皮肤形态学特征。这些细胞因子与部分银屑病共病的发生也有关系[4，6]。在遗传因素方面，流行病学调查显示银屑病患者一、二级亲属发病概率高于正常人群，现已发现超过60个银屑病的易感基因位点[7]。本研究中序号3患儿父亲患银屑病，序号4患儿的祖父和父亲均患银屑病。在环境因素方面，季节、感染、创伤、吸烟、酗酒、肥胖等不良生活方式及精神紧张等会诱发或加重银屑病。

3.2银屑病的临床分型

银屑病分为寻常型、脓疱型、红皮病型和关节病型。本研究中6例患儿均为寻常型银屑病。典型皮损特点时，边界清楚的皮肤红斑和表面覆盖多层干燥的银白色鳞屑；轻轻刮除表面鳞屑，逐渐露出一层淡红色发亮的半透明薄膜，称薄膜现象；再刮除薄膜，则出现小出血点，称点状出血现象。白色鳞屑、发亮薄膜和点状出血是诊断寻常型银屑病的三联征。

3.3银屑病与肾脏疾病

2005年，Singh等通过报道银屑病患者出现肾小球肾炎的病例，提出了“银屑病性肾病”一词。大量的病例报道指出IgA肾病是银屑病患者中最常见的肾小球疾病。本研究中3例银屑病患儿均合并IgA肾病，肾脏病理明确，且临床表现为蛋白尿合并血尿。人类白细胞抗原系统(human leukocyte antigen，HLA)位于6号染色体短臂6p21.1～21.3，是人类基因密度高且复杂的区域。有学者研究表明，IgA肾病与HLA-B1、HLA-DR4、HLA-DR5、HLA-DQ有一定的关系；也有研究发现，银屑病的发生与HLA-B、HLA-C、HLA-DR、HLA-DQ也有关联[8-9]。一项队列研究指出，中重度的银屑病患者罹患肾小球疾病，尤其是IgA肾病的风险会增加[10]，两者之间是否有相同的分子遗传学因素，还需要进行进一步研究。除IgA肾病外，银屑病合并肾损害病理还包括局灶节段性肾小球硬化、新月体形成、膜性肾病、间质纤维化及较少见的肾淀粉样变性。1996年Zalla等首次报道了1.1%的狼疮患者合并银屑病，其中有45%为系统性红斑狼疮，这其中一半以系统性红斑狼疮首发，另一半以银屑病首发。本资料中序号6患儿是系统性红斑狼疮/狼疮性肾炎合并银屑病，肾病病理类型不严重，该患儿系统性红斑狼疮病史9个月，银屑病病史1个月，首发系统性红斑狼疮而后发生银屑病。序号2和序号4患儿均未做肾活检。序号2患儿临床表现为急性肾炎综合征，经一般治疗后，尿蛋白消失；序号4患儿做了皮肤活检确诊为银屑病，起病时合并少量蛋白尿，在排除其他原因引起的肾小球疾病后，临床诊断银屑病相关性肾病，经一般治疗后，尿蛋白也消失。一项Meta分析提示，引发银屑病死亡率最高的是肝脏和肾脏疾病。肾小球肾炎、慢性肾脏疾病、终末期肾功能衰竭会加重银屑病的严重程度，还会增加银屑病死亡的发生风险[11]。

银屑病容易累及肾脏的原因分析：第一，银屑病常引起动脉粥样硬化导致血管内皮细胞慢性损伤，动脉粥样硬化等心血管危险因素的靶器官是肾脏；第二，免疫系统中的Th17和Th1淋巴细胞参与诱导肾小管上皮细胞、系膜细胞和巨噬细胞，进而损伤肾小球；第三，一些具有肾毒性药物用于治疗银屑病导致肾损伤的出现[12]；第四，15%～40%的IgA肾病患者在20年内进展为终末期肾病，也会加剧银屑病患者出现慢性肾功能衰竭。最新的荟萃分析报道，银屑病患者罹患慢性肾脏疾病和终末期肾脏病比普通人显著增加[13]。

3.4治疗用药注意事项

目前，维A酸类、甲氨蝶呤、环孢素A是治疗银屑病的一线用药，生物制剂和光疗是二线用药。在对合并肾损害患儿的治疗方面，需要儿肾科医生和皮肤科医生共同权衡利弊，尽量做到兼顾。糖皮质激素是IgA肾病、系统性红斑狼疮和银屑病常用的治疗药物，但长期应用糖皮质激素会增加患儿诱发眼压升高的风险，甚至导致青光眼的问题。主要原因是眼部房水排出通道阻力增加。本资料中序号5患儿在病程中出现高眼压，迅速减少糖皮质激素的用量，并给予降眼压治疗，同时联合环磷酰胺治疗IgA肾病，减少激素用量，减少尿蛋白总量，控制IgA病情，降低不良反应的发生率。羟氯喹是治疗系统性红斑狼疮的基础药，与糖皮质激素联用对并发皮疹的系统性红斑狼疮有很好的效果。但抗疟药会使银屑病患者病情加重或使对该病易感的患者发病。他克莫司和环孢素A是钙调磷酸酶抑制剂，具有免疫抑制作用，对IgA肾病的治疗有一定的疗效[14-15]。它们的抗炎作用，能减少银屑病产生的炎症介质IL-8，干扰活性T细胞IL-2 mRNA的产生及T细胞生长因子的蛋白质合成，从而抑制真皮和表皮中性粒细胞及活性T细胞的聚集[16]。钙调磷酸酶抑制剂对银屑病共病IgA肾病的治疗有积极的意义，同时医生需要注意钙调磷酸酶抑制剂对肾小管萎缩、肾间质纤维化、肾毒性的风险，所以用药期间应注意监测血药浓度。

生物制剂用于儿童银屑病治疗的安全性和疗效还需要更多的临床研究来证实。针对银屑病共病肾损害的患儿，临床医生需要充分考虑药物的治疗效果及副作用，可酌情减少药物剂量，根据患儿的病情进行个体化治疗。

综上所述，银屑病和肾脏疾病之间是相互影响的独立危险因素[13]，尤其对银屑病患儿长期合理规律用药治疗和管理方面，需谨慎使用具有肾脏毒性的药物[17]，遇到肾功能明显下降的患儿，有些药物只能禁用。对这类患者适当的筛查和预防干预措施尤为重要，随访时需要定期检测肾功能、尿常规，行尿液微量白蛋白检测，评估肾脏疾病的风险[4]，以便早发现、早治疗。