慢性乙型肝炎病毒感染的中医证候研究

余钦， 凌昌全

1.上海中医药大学研究生院，上海 201203；2.海军军医大学中医系，上海 200433；3.海军军医大学附属长海医院中医肿瘤科，上海 200433

慢性乙型肝炎病毒(Hepatitis B Virus，HBV)感染是指乙肝表面抗原HBsAg和(或)HBV-DNA阳性6个月以上，可包含慢性HBV携带者、慢性乙型肝炎(Chronic HBV Infection，CHB)、乙型肝炎肝硬化几种状态[1]。HBV感染呈全球分布，可能导致包括肝硬化、肝功能失代偿以及肝细胞癌等在内的临床疾病，是一个严重的临床问题[2]。2006年全国乙型肝炎血清流行病学调查表明，我国有慢性HBV感染者约9 300万人，其中CHB患者约2 000万例[3]。我国肝硬化和肝细胞癌(Hepatocellular Carcinoma，HCC)患者中，由HBV感染引起的比例分别为60%和80%[4]。

慢性HBV感染的治疗以抗病毒治疗为主，但是未达到抗病毒指征的感染者，建议随访观察，并未有针对性的药物选用[1]。而中医药在我国CHB诊治中发挥着十分重要的作用，治疗可贯穿于疾病发生发展的始终[5]。分析相关指南及临床文献HBV感染的中医证候分型及特征，更好地理解中医证候理论及其潜在的生物学基础，对临床中医诊断和治疗都具有重要意义[6]。

1 慢性HBV感染相关指南中医证候特点分析

对慢性HBV感染进行辨证规范的权威指南如下：病毒性肝炎中医辨证标准(2017年版)[7]、慢性乙型肝炎中医诊疗专家共识[8]、慢性乙型肝炎中医诊疗指南[5]。中医证候还可参考肝纤维化中西医结合诊疗指南[9]、肝硬化中西医结合诊治方案(草案)[10]。如表1所示，从慢性HBV携带到慢性重型肝炎，随着疾病严重程度的加重，中医证候也体现出了一些特征性的变化。

表1 慢性乙型肝炎相关指南中医辨证构成

1.1 病理因素及病位的变化特点

从慢性HBV携带到乙型肝炎再到乙型重型肝炎，阴虚、血瘀加重，且新增了毒、寒、痰浊等病理因素，病理因素间的组合更加多样。慢性乙型重型肝炎病位涉及心包，较之前几个阶段的肝胆脾胃肾，多了毒入心包，可能导致神昏甚至死亡等危候。比如临床上慢性乙型肝炎伴有肝硬化阶段，可有肝脾肿大，肝区刺痛等血瘀表现，或有口渴、消瘦、盗汗乏力等阴虚表现，疾病进一步进展至失代偿期，出现腹水、头晕、乏力，肢体肿胀，进一步甚至出现消化道出血、肝性脑病等表现，则是毒、寒、痰浊、水饮为患，邪入心包的危重证候。

1.2 证型变化特点

慢性乙型肝炎、肝纤维化、肝硬化阶段较之HBV携带，出现了瘀血阻络证。慢性HBV感染初期，瘀血阻络证少见，但随着疾病发展，瘀血阻络证出现并有逐渐加重趋势。虚证：在慢性HBV携带阶段，涉及了脾虚、肾虚两个证型，而肾虚并未细分阴虚还是阳虚。而慢性乙型肝炎阶段，出现了肾阴虚、肾阳虚、肝阴虚证型；再到慢性乙型重型肝炎阶段，出现阴虚、阳衰证型。随着疾病进展，虚证涉及脏腑增多，虚证程度加重。

感染HBV后，肝脏损伤程度不同，可出现肝纤维化或肝硬化。HBV感染后的证型变化，也可参考肝纤维化、肝硬化相关指南。肝纤维化期较肝硬化期病理因素没有阳虚，证型分类更少，病情相对轻浅。

2 慢性HBV感染中医证候内涵的探究

2.1 慢性HBV感染中医证候与生物学指标的相关性

关于HBV中医证候内涵机制的探究，多集中在与现代医学指标的相关性方面。探索不同证型的特异性指标，是中医证型研究的一大思路，包括HBV本身相关指标，宿主免疫相关指标，其它基因、蛋白层面等实验室指标。

HBV作为外来病菌感染人体，从中医角度上谓之邪气。HBV基因型不同，病毒致病性、变异、抗病毒等临床疗效及预后也不同，导致HBV感染不同免疫状态，从而影响到中医证型的分类。如广西南宁地区CHB患者中，肝胆湿热证、肝郁脾虚证者以基因型B型为主，肝肾阴虚证、瘀血阻络证、脾肾阳虚证则以C型为主，室验室指标异常程度以基因型C型较明显[11]。梁惠卿等[12]研究表明，肝组织HBcAg表达模式与中医证型、肝组织炎症、纤维化程度均有相关性。

除了HBV本身的影响，宿主免疫功能对中医辨证分型也可能会有一定的影响。外周血T淋巴细胞亚群及Th1、Th2细胞分泌的细胞因子水平可为CHB患者中医辨证分型的客观化提供依据[13]。CHB存在着免疫调节紊乱，证候虚实分类与外周血淋巴细胞亚群之间存在一定的相关性，中医虚实证辨证结合免疫功能检测具有一定的临床意义[14]。

肝脏损伤状态包括肝功能的状态、病理分级，代表了宿主的损伤程度，而宿主的不同程度损伤也将影响中医辨证分型。肝脏损伤越重，证型表现由实到虚，由气入血。如李惠敏等[15]认为HBV携带者中医5个证型与肝组织病理改变有一定的相关性，从正虚邪恋到气滞血瘀，随着肝组织病理损害逐渐加重，由气及血，至肝、脾、肾功能失调，符合气血脏腑传变规律。

基因、蛋白与证候的相关性研究也有部分文献涉及，虽然蛋白、基因层面涉及的影响因素太多，但从结果表现上提出基因蛋白差异与证候差异的相关，也能成为证候客观化的一个思路和方向。如龚向京等[16]认为中医辨证分型在乙肝后肝硬化病情严重程度的判断上与血清凋亡相关蛋白TFAR19蛋白表达相一致。李白雪等[17]通过将miRNA引入慢性乙型肝炎中医证候研究，为从转录后水平开展慢性乙型肝炎中医证候客观化研究提供了新的平台与机遇。

2.2 慢性HBV感染中医证候与其它因素之间的关系

《伤寒论》云柴胡证：“但见一证便是，不必悉具”，可见，某些单一的证素对于辨证具有决定性意义。比如身目黄染、黄色鲜明，对于辨别黄疸之阳黄证意义重大；比如胁肋刺痛对瘀血阻络证、舌苔黄腻对于湿热证，都有重要的辨证参考价值。对证候的研究也包含与单个证素之间的关系研究，唐义爽等[18]针对苔黄对CHB临床常见证型肝胆湿热证的定性价值，结果提示苔黄、苔腻、苔厚、口臭4个症状与CHB肝胆湿热证呈密切正相关，灵敏度分别为88.3%、64.8%、40.6%、45.0%，特异度分别为79.6%、72.8%、88.2%、82.1%。

有研究表明，磁共振平扫形态学表现和扩散峰度功能成像与乙型肝炎肝硬化证候证型进展有一定的相关性，能为乙肝肝硬化中医证候分型提供较高的诊断价值，可为肝硬化患者精准证候分型提供新的思路[19]。

3 肝癌中医证候文献分析

我国肝细胞癌患者中，由HBV感染引起的比例为80%[4]。HBV感染中医证候研究内容也应包含肝癌证候。肝癌的中医证候分布，核心证候[20-22]有相对统一的结论，包含气滞血瘀、肝胆湿热、脾虚湿困和肝肾阴虚几类，而根据疾病的进展程度不同、兼夹疾病不同，证候上有相应的兼夹和复杂化。通过搜索肝癌中医辨证的临床研究或是系统综述，其结果也大致相同，有些在核心证候的基础上新增瘀毒或热毒等[23，24]，而气滞血瘀与气阴两虚是根本病机，贯穿于该病的始终，只是随着病程的发展，证的相兼愈加显著，病机愈加复杂[25]。肝癌证候还有另一类单证，本课题组团队[26]结合文献整理，临床调查、专家研讨等方法建立的定性诊断规范，分为实证(气滞证、血瘀证、热证、湿证)与虚证(气虚证、血虚证、阴虚证、阳虚证)两部分，该规范基本符合中医临床实际，值得在临床上进一步验证和修订，并在此基础上进一步开展肝癌复合证候的研究。

4 中医证候特征研究对治疗的指导作用

感染乙型肝炎病毒后，随着疾病进展，病理因素增多，各病理因素之间互相组合也更多元化，使得病情趋向复杂且凶险，但各个疾病阶段有其特有的证型，也将对应于不同的治疗方法。

慢性HBV携带的常见证型为肝郁脾虚证、湿热内伏证、脾肾亏虚证，有以气虚证最多见[27]，也有肝气郁结证最多[28]。治疗上应以理气补气为主。随着疾病发展，更应注重补益与活血。慢性乙型肝炎：常见证型为湿热内阻证、肝郁脾虚证和肝肾阴虚证[29]。主要病位为肝，多从肝论治，但也有些研究从脾论治[30]。从肝论治还是从脾论治要根据临床疾病特点选用，做到灵活辨证，随证施治，同时应注意固护正气，以防出现毒入心包危证。肝纤维化：属于肝脏损伤早期，清热解毒利湿是本病的基本治疗方法，在此基础上或滋补肝肾或温补脾肾[31，32]。

疾病进展至肝硬化阶段，久病入络，且伴随正虚，病理因素趋于复杂。“虚实互见”为乙肝肝硬化的证候特点[33]。代偿期以肝气郁结、血瘀阻络和肝胆湿热等实证多见；失代偿期以肝肾阴虚、脾肾阳虚等虚证多见[34]。血瘀型可能是处在肝硬化代偿期与失代偿期过渡交界阶段的主要证型[35]。临床上对于肝硬化期治疗应注重扶正补虚，而活血化瘀的治疗也很关键，有效对治瘀血阻络证，安全可靠，能够明显改善患者生活质量[36，37]。

肝癌的辨证治疗，应随证治之，根据气滞、血瘀、气虚、湿热、阴虚的不同，选择相应的处方用药。如占义平等[38]运用数据挖掘技术分析名中医肝癌治疗用药特点和配伍规律，肝癌治疗以疏肝健脾、解毒抗癌为主，体现了肝癌“肝郁脾虚，癌毒内蕴”的基本病机。李桂东等[39]认为治疗乙肝相关性肝癌，关键是辨证其核心病机是正虚邪恋，在用健脾疏肝法扶正的同时，不同阶段采用祛湿解毒的治疗方法均可以得到很好的疗效。本课题组团队在中医学理论指导下，结合药效、药理学实验发现，根据肝癌不同阶段的临床特征和中医药作用优势，率先制定并规范了在肝癌早、中、晚期不同阶段的中西医结合治疗的三个基本方案，并开展相应的临床试验，取得了一定成果[40]。名老中医[41]在原发性肝癌的治疗中均具有自身特点及侧重，但也有其共性的规律：肝脾肾同治，标实多同；三期分治，正邪兼顾；中西医结合治疗。

5 结语

中医治疗肝病及相关性疾病，有独特的理论体系，疗效确切，随着中医研究的不断深入，其将发挥越来越大的作用。为进一步深化对中医机理的认识，未来的研究必须发展新的技术和方法，这将有助于提高中医药的临床疗效[42]。HBV感染中医证候的研究，体现了中西医的融合，但中医证候的研究工作仍然存在一定的困难，证候的规范化和证候诊断的量化是中医发展必须解决的问题。我们应重视中医理论，在总结既往研究成果的基础上，开拓新思路，引进新方法，使中医病证诊断与疗效评定客观化，从而推动中医药发展并走向世界。