14例病理诊断明确的隐源性肝癌临床资料分析

赵远红， 吕强， 杨瑞雪， 陈茂艳

1.天津中医药大学第一附属医院肿瘤科，天津 300385；2.邯郸市中心医院中医科，河北 邯郸 056000

原发性肝癌(primary liver carcinoma，PLC)是我国常见的恶性肿瘤之一，其发病与肝炎病毒感染、黄曲霉毒素、肝吸虫感染、肝内胆管结石等危险因素相关。临床中仍有一部分原发性肝癌患者，并无病毒感染证据，并且没有其他已知的慢性肝病病因，称为隐源性肝癌[1]。目前为止，尚缺乏对隐源性肝癌的深入研究。本文回顾性分析我院收治的、病理诊断明确的14例隐源性肝癌患者的资料，探究隐源性肝癌的临床特征，为进一步辨识、寻找病因及发病机制提供线索。

1 资料与方法

1.1 研究对象

2015年12月至2019年8月天津中医药大学第一附属医院肿瘤科收治的且于三甲医院病理诊断明确的隐源性肝癌患者。

1.2 诊断与纳排标准

1.2.1 诊断标准

隐源性肝癌诊断标准：①肝内或肝外病理学检查证实为原发性肝癌。②本病到目前尚无统一的指南及共识，主要遵循排除诊断：(1)血清HBV-DNA为阴性、丙型病毒性肝炎抗体为阴性；(2)男性饮酒<40 g/日，女性<20 g/日；(3)没有证据表明其他慢性肝病的原因，如自身免疫性肝炎、药物性肝炎、血色素沉着症、威尔逊病，布加氏综合征，原发性胆汁性肝硬化和原发性硬化胆管炎等。

原发性肝癌脾虚证诊断标准：中医证候诊断标准则参照2002版《中药新药临床研究指导原则》(郑筱萸主编)的脾虚证主症：体倦乏力，纳呆食少，食后或午后腹胀，大便异常(溏、烂、先硬后溏或时溏时硬)，胁下痞块。次症：神疲懒言，口淡不满，腹痛绵绵，恶心呕吐，脘闷，肠鸣。面色萎黄，浮肿，排便无力，舌质淡，舌体胖或有齿印，苔薄白，脉细弱。具备主症2项；或主症1项或次症2项，即可诊断。不符合则为非脾虚证。

代谢综合征诊断标准依2004年中华医学会糖尿病学分会对代谢综合征的诊断[2]确立：①超重和(或)肥胖，BMI≥25.0(kg/m2)；②高血糖FPG≥6.1mmol/L(110 mg/dl)及(或)2hPG≥7.8 mmol/L(140 mg/dl)，及(或)已确诊为糖尿病并治疗者；③高血压SBP/DBP≥140/90 mmHg，及(或)已确诊高血压并治疗者；④血脂紊乱：空腹血TG≥1.7 mmol/L(150 mg/dl)及(或)空腹血HDL-C<0.9 mmol/L(35 mg/dl)(男)或 <1.0 mmol/L(39 mg/dl)(女)。以上四项中3项符合或全部符合可诊断为代谢综合征。

1.2.2 纳入标准

(1)符合隐源性肝癌诊断标准；(2)年龄≥18岁的患者；(3)卡氏评分(Karnofsky，KPS)≥50分。

1.2.3 排除标准

(1)合并严重心、脑、肾疾病及伴有精神障碍疾病者；(2)依从性差，不愿意接受随访；(3)长期饮酒记录(男性饮酒≥40 g/日，女性≥20 g/日，连续5年或2周内有＞80 g/d)。

1.3 研究方法

收集整理资料包括患者年龄、性别、是否存在肝硬化、脂肪肝、高血压、高血糖、肥胖及代谢综合征等，Child-pugh分级，血清学指标(使用微粒子化学发光法)检测癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)、甲胎蛋白(alpha fetoprotein，AFP)、血清HBV-DNA及乙肝五项定性，病理类型、发病部位、转移情况和首发症状及中医证型。

1.4 信息采集与数据处理

自制表格汇总，Excel软件建立数据库，采用SPSS20.0统计软件进行统计分析，分类变量资料采用频数分布、构成比进行统计描述。

2 研究结果

2.1 一般情况

14例患者中，平均年龄为63.9±6.2岁；平均BMI为21.9 kg/m2；KPS评分为40分1例，50分1例，70分3例，80分5例，90分4例；在既往病史中，有1例同时合并高血压、肥胖。其中有2例符合代谢综合征诊断标准，详见表1。

2.2 血清学指标

血AFP＜400 ng/mL者11例(78.6%)，≥ 400 ng/mL的3例(21.4%)；CEA＜5 ng/mL者10例(71.4%)；≥5ng/mL的4例(28.6%)；14例血清HBV-DNA均为阴性，其中3例乙肝表面抗体HBsAb(+)。

2.3 治疗情况

手术切除8例(57.1%)，未行手术切除6例(42.9%)。未行手术切除者中：单纯中药治疗4例；射频消融1例，肝动脉插管化疗栓塞(transcatheter arterial chemoembolization，TACE)(表柔比星20mg)1例；行手术切除者中：单纯手术5例；手术+其他治疗3例分别是：手术+TACE(氟尿嘧啶+亚叶酸钙)+靶向治疗(甲苯磺酸索拉非尼400 mg Bid)1例、手术＋化疗2例：1例(吉西他滨+奥沙利铂)，1例(顺铂+吉西他滨)。在收集节点前14例患者均接受的中医辨证治疗(表2)。

2.4 肿瘤的病理类型、发病部位及转移情况

14例中病理类型为肝细胞型的7例(50.0%)，胆管细胞型6例(42.9%)，混合型1例(7.1%)；病变于肝左叶3例(21.4%)，肝右叶11例(78.6%)；肝内转移者8例(57.1%)，无肝内转移6例(42.9%)；其他部位转移有7例(50.0%)，其中腹膜转移3例，肺转移1例，肾上腺转移1例，2例多发转移(表3)。

2.5 证型分布及首发症状

14例患者中符合脾虚证者8例(57.1%)、非脾虚证6例(42.9%)。首发症状为体检发现1例、乏力1例、腹痛或胁痛6例、腹胀1例、伴发黄疸1例、纳差、恶心呕吐1例、发热2例、呃逆1例。

表1 14例隐源性肝癌患者的一般情况

3 讨论

迄今为止，HBV、HCV及酒精是三个公认的引发原发性肝癌的主要因素，对于隐源性肝癌发病及相关性研究少见文献报道。有文献报道对比696例隐源性肝细胞癌及1 304例乙肝病毒相关肝细胞癌，发现隐源性肝细胞癌患者多出现较大的肿瘤并处于疾病的晚期，同时其五年总生存率(16.3%)低于乙肝病毒相关肝细胞癌患者(31.9%)[3]。还有报道隐源性肝癌中的肝内胆管癌，是预后最差的肝癌，其5年生存率很低，约在13%～42%，且复发率很高[4]。

表2 14例隐源性肝癌患者的具体治疗情况

表3 14例隐源性肝癌患者肿瘤发病及病理情况

本研究14例病例中男女比例约为3.7∶1，平均年龄为63.9岁。学者陈骋等[5]对177例隐源性肝细胞癌年龄分布与乙肝相关性肝癌患者的对比发现，前者年龄偏高，可能是某种致病因素的长期反复作用导致肝癌的发病时间滞后。Lee SS等[6]将隐源性肝细胞癌与病毒性和酒精性肝细胞癌患者比较发现，原因不明的原发性肝细胞癌组的特点是年龄较大(68.3±10.5岁)。本研究病例平均年龄较其他研究病例年龄分布小，有文献显示肝内胆管癌的发病中位年龄为62岁[7]，肝内胆管细胞癌患者的纳入可能影响本研究隐源性肝癌患者的年龄分布特点。在性别上，一项有87例非酒精性脂肪性肝病的原发性肝细胞癌的横断面多中心研究中发现44例肝硬化患者中，男性比例明显低于女性[8]，而本研究14例中男性比例高于女性，大部分患者缺乏肝硬化背景。

对肝硬化背景探讨发现，625例肝内胆管癌病例中肝硬化患者占8.5%[9]，而我国原发性肝细胞癌中合并肝硬化者比例大约在85%～90%，可见肝内胆管癌患者合并肝硬化较少。我们对14例隐源性肝癌患者病理分型显示，肝细胞癌7例(50%)，胆管细胞癌6例(42.9%)，混合型1例(7.1%)，肝内胆管癌患者的比例远高于其在原发性肝癌中12%的比例[10]。基于肝内胆管细胞癌具有更多不明确的发病因素，不明原因的肝内胆管细胞癌往往是隐源性肝癌的重要组成部分[11]。追溯肝内胆管细胞癌危险因素发现，其与原发性肝细胞癌具有相似性，但其具有更低的发生率[12]。

有文献指出隐匿性乙肝病毒感染以及非酒精性脂肪性肝病是隐源性肝癌的两大主要病因[13，14]。也有文献表明[15-17]非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis，NASH)与隐源性肝硬化、隐源性肝细胞癌关系密切。而Leung C等[18]认为HCC可以在没有肝硬化的非酒精性脂肪性肝病(Nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD)中发展，并指出此类患者预后比肝硬化患者差，可见隐源性肝癌患者少发的肝硬化背景及不明确的病因可能会导致诊断的延迟积蓄病史，而这与隐源性肝癌患者年龄偏高的表现亦趋向一致。

研究分析14例隐源性肝癌患者与代谢相关疾病的合并史发现，2例合并脂肪肝/血脂异常，8例合并高血糖，1例为两者皆有，2例患者达到代谢综合征诊断标准，代谢紊乱状态的患者比例高达64.3%。糖尿病、肥胖、代谢综合征是非酒精性脂肪性肝病的危险因素之一[19]，前两者也是肝内胆管细胞癌的重要危险因素[11]，对于隐源性肝癌患者，糖脂代谢异常、高血压、肥胖是值得关注的危险因素。

本研究14例患者中AFP≥400 ng/ml仅3例(21.4%)，CEA≥5 ng/ml患者为4例(28.6%)。报道发现[20]，HCC-nonBC的中位AFP水平显著低于HCC-B或HCC-BC，而CEA的升高常缺乏特异性，可见AFP或CEA可能不适宜作为隐源性肝癌的诊断筛查指标。

在对证型分布及首发症状统计中发现，14例患者中体现脾虚证的有8例，首发症状中占比较大的是腹痛或胁痛6例(42.8%)，患者出现的诸如乏力、腹痛、胁痛、腹胀、黄疸、纳差、恶心、呕吐、发热、呃逆等首发症状，均可以归纳为肝脾失和的临床表现。脾虚证在肝癌辨证中十分常见，李永健[21]对2 060例原发性肝癌中医证候分布规律研究结果表明，原发性肝癌患者最常见证候分布依次是肝血瘀阻证、脾气虚证、肝气郁滞证。于尔辛[22]率先提出肝癌的论治当从脾胃着手，并常于临床使用补中益气汤、四君子汤、香砂六君子汤等健脾益气方剂，健脾理气类方剂对肝癌的治疗作用也获得实验证实[23]。脾为后天之本，为气血生化之源，若饮食不节、劳倦失度、情志失和、外邪入侵致脾胃先损，浊郁困遏，升降失司，“因虚致病”。本研究脾虚证患者占大部分，基于肝与脾的五行属性，土虚木乘、木旺乘土是隐源性肝癌的重要病机特点，证候表现往往以虚证突出而实证不显，临证中论治需细分寒热明辨虚实，健脾益肝平调阴阳，慎用攻伐寒凉峻剂。

限于经费与患者自身原因，我们未能对纳入研究的14例患者统一施行肝穿组织的HBV-DNA检测。本研究患者血清HBV-DNA均为阴性，随着抗病毒药物的常态化应用，与病毒感染相关的原发性肝癌得以控制，越来越多的临床研究开始探究糖尿病、高血压、肥胖等在肝癌发病过程中的实际意义，代谢因素或已成为非酒精性脂肪性肝病、隐源性肝硬化、隐源性肝癌发病重要起因。本研究中患者缺乏特异性症状，男性比例较高，提示对具备代谢相关疾病的男性患者提早进行原发性肝癌的筛查非常必要。而14例患者均接受了中医药辨证治疗，其中医证型多以脾虚证为特点，提示中医健脾法在该病的审因辨治中可能具有一定的应用价值。