基于数据挖掘分析中药复方治疗化疗肾损害的用药规律

杨静 ， 杨柱 ， 唐东昕 ， 龙奉玺 ， 余婷 ， 冷福玉

1.贵州中医药大学，贵州 贵阳 550002；2.贵州中医药大学第一附属医院，贵州 贵阳 550001；3.贵州省中医肿瘤传承与科技创新人才基地，贵州 贵阳 550002

2018年关于癌症患者的生存趋势报告显示，虽然全球癌症患者的五年生存率在逐步提高，但我国与发达国家的差距依然巨大[1]。众所周知，肿瘤患者往往病情复杂，其生存率与诸多因素相关，如化疗导致的一系列不良反应，其中化疗药物导致的肾功能损害在临床屡见，肾脏可由最初的可逆性损伤，逐渐发展为不可逆损伤，最终导致肾衰竭甚至死亡[2]。中医通过整体观念与辨证施治，进行遣药组方，显示出全面、灵活的独有优势[3]。本研究通过对中医药内服治疗化疗所致肾损害的处方进行数据挖掘分析，探索其用药特点，可为临床医生治疗本病提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 资料来源

从中国期刊全文数据库(CNKI)、维普期刊全文数据库(VIP)、万方数据知识服务平台(WF)以及Pubmed数据库中收集建库至2019年5月1日期间，中文检索词以“化疗”、“顺铂”、“肾损害”、“肾损伤”、“肾毒性”等为主，英文检索词以“Chemotherapy”，“cisplatin”，“kidney damage”，“kidney damage”，“nephrotoxicity”为主题词进行高级检索关于中药复方治疗化疗性肾损害的文献。

1.2 纳入标准

(1)关于中药内服的临床文献；(2)明确诊断为化疗所致肾损害的患者；(3)中药内服前后需有自身疗效的对照结果；(4)有明确的临床疗效评价标准；(5)处方有明确药物组成。

1.3 排除标准

(1)数据库间交叉重复的文献；(2)综述或述评类文献；(3)无具体药名、药量和处方中其中一样；(4)同一项所研究的多篇论文只按1篇计算；(5)动物实验；(6)疗效评价标准不合理，研究结果无统计学意义。

1.4 中药名称规范

中药药名参照2015年由中国医药科技出版社出版的《中华人民共和国药典》标准。将合称、简称、俗称等进行规范化统一，如“山茱萸”统一为“山萸肉”，“仙灵脾”统一为“淫羊藿”等。

1.5 操作步骤

本文使用中国中医科学院提供的“古今医案云平台V1.5.7”软件。为确保数据的准确性，采用双人双录入的方法将所收集的处方进行筛选核对，核对无误后录入Excel表格中，并由双人再次进行数据审核，若对处方有不同意见，需进行讨论后解决。然后将Excel表格导入该软件进行自动标准化分析处理，最后选择药物使用频次、功效、四气、五味、归经、关联分析等进行分析得出数据。

1.6 关联分析方法

举例说明：当置信度＝0.73，表示“同时包含茯苓和黄芪的处方”占“本研究所有处方中包含茯苓处方的比例”为73%，公式表达：Confidence=P(A∪B)/P(A)。支持度＝0.32，表示“同时包含茯苓和黄芪的处方”占“本研究所有处方的比例”为32%，公式表达：Support=P(A∪B)。提升度=1.31，表示“包含茯苓的处方中同时包含黄芪的比例”与“包含黄芪处方的比例”为1.31，公式表达：Lift(A→B)=P(B|A)/P(B)，提升度反映了关联规则中的A与B的相关性，提升度＞1且越高表明正相关性越高，提升度＜1且越低表明负相关性越高，提升度＝1表明没有相关性。

2 结果

2.1 文献检索及纳入情况

初步筛查共获得相关中英文文献107篇，其中CNKI数据库(N=56)，VIP数据库(N=20)，WF数据库(N=11)，Pubmed数据库(N=30)。经阅览全文后，根据纳排标准，最终纳入文献共35篇。其中包含中药复方共35个，涉及中药101味。

2.2 常用药物频次分析

利用“古今医案云平台V1.5.7”软件挖掘本研究所收集的35首处方，对其中所包含的中药使用频次、所占百分比进行分析，统计后得出结论：中药高频使用前5位依次为黄芪(19次)、茯苓(15次)、山萸肉(10次)、白术(10次)、大黄(9次)，如表1所示。

表1 排名前十味的中药

2.3 药物功效频次统计

本研究对35首处方中的药物进行功效分析，药物功效高频出现前5位分别为清热解毒(27次)、生津养血(23次)、利水渗湿(22次)、行滞通腑(19次)、托毒排毒(19次)，具体分布见表2。

2.4 药物四气统计

本研究对35首处方中的中药四气频次进行分析，药物四气高频出现前3位分别为平(70次)、温(48次)、微温(45次)，主要以平性药物最多，温、微温次之，结果见图1。

2.5 药物五味统计

本研究对35首处方中的药物五味频次进行分析，药物五味高频出现前3位分别为甘(174次)、苦(90次)、辛(54次)，主要以甘味最多，苦、辛等次之，结果见图2。

表2 药物功效频次分布（频次＞17次）

2.6 药物归经统计

本研究对35首处方中的药物归经频次进行分析，药物归经高频出现前3位分别为脾(126次)、肝(119次)、肾(111次)，主要以脾经为主，肝经、肾经等次之，结果见图3。

2.7 中药配伍关联分析

通过该软件中“数据挖掘分析-用药-中药配伍-关联分析”对35首处方进行自动分析后得出：置信度≥0.21，支持度≥0.12，提升度≥1，本文展示出关联分析中同现频次≥7次的中药配伍药对，见表3。

3 讨论

中医学认为，化疗药物多属“药毒”，“邪毒”等范畴，化疗引起的肾损害可归属于“肾虚”等范畴[4]。化疗药物虽具有抗肿瘤作用，但同时易伤肾脏或易留滞于肾，若治不及时或治未得法，则愈加严重，导致肾脏亏虚。脾肾互为先后天之本，肾虚及脾，脾虚则化生不足，后天失养，以此恶性循环，终致二脏俱虚；脾虚则失健运，肾虚则失开阖，造成湿浊之邪壅滞于内，郁久化热，或郁为热毒，充斥内外，耗气伤阴，造成虚中夹实的状态[5-7]。故临床多采用清热解毒、利水渗湿等治其标，生津养血、补益脾肾等治其本。

通过对中药内服治疗化疗所致肾损害的用药规律进行数据挖掘，我们发现，使用频次位于前面的药物大多以补和通为主，如甘温之黄芪，补气固表，利尿托毒，可大补肾脏之元气；甘温之白术，补气健脾，燥湿利水；甘淡平之茯苓，健脾利水渗湿，为利水消肿之要药；酸而微温之山萸肉，补益肝肾，收敛固涩；配合苦寒之大黄，泻下，清热利湿[8]。这些用药所针对的病机，与中医学认为化疗所致的肾损害病机较为符合。肿瘤患者体质本虚，加之化疗，使其正气越加虚弱，形成虚实夹杂的局面。故以补法配合通法，符合扶正祛邪的治则。通过数据挖掘我们还发现，使用中药对治疗化疗所致肾损害频次较多的有：茯苓-黄芪、白术-黄芪、白术-茯苓、泽泻-茯苓、山药-山萸肉等，但临床应用时，仍需在辨证论治的前提下合理应用。

图1 35首处方中药物四气雷达图

图2 35首处方中药物五味雷达图

图3 35首处方中药物归经雷达图

表3 35首处方中同现频次≥7次的关联分析表

大量药理学研究表明，黄芪所含的多种提取物均具有保护肾功能的作用，如黄芪多糖可通过抑制TLR-4/NF-κB信号通络，发挥保护肾功能的作用[9]。而黄芪和丹参这一药对中的多种有效成分联合，可通过多个通路对人肾小球内皮细胞和人近端肾小管上皮细胞起到保护作用[10，11]。白术-茯苓联合应用也可通过抑制NF-κB与TNF-α信号通路改善肾组织的损伤[12]。大黄中的大黄素可能通过抑制mTOR信号通路，从而改善人肾小管上皮细胞的细胞上皮-间质转分化，达到改善肾功能的目的[13]。有学者推断，大黄-黄芪联合应用可改善肾功能，这可能是通过调节患者的胃肠激素水平，促进胃动力，加快体内对代谢毒素排出的过程来实现，且大黄-黄芪(1∶2)配比给药的疗效优于单味药[14-17]。冬虫夏草可抑制lgA肾病中Th22细胞的趋化性，以改善肾脏功能[18]。最新研究还表明，冬虫夏草菌丝体可通过抑制TLR4/NF-κB/MAPK并激活HO-1/Nrf2和Sirt-1/AMPK途径来减轻化疗药物顺铂引起的急性肾脏损伤[19，20]。

中医治疗化疗药物导致肾毒性的临床观察与实验研究报道近些年逐渐增多，取得较为满意的临床疗效，使更多化疗所致肾损害患者从中受益，同时为化疗的顺利进行起到保驾护航作用。下一步应进行多中心、大样本、高质量的随机临床对照试验研究，且加以实验探讨其作用机制，使得中医治疗化疗所致肾损害更具说服力及推广力，更好地造福于肿瘤患者。