用磁串珠增强括约肌功能治疗胃食管反流病的临床研究进展

单丽宇，张 楠，赵泓玮，王 越，吕 毅

(1.精准外科与再生医学国际地方联合工程研究中心，陕西 西安，710061；2.西安交通大学第一附属医院肝胆外科；3.西安交通大学宗濂书院)

1 研究背景

胃食管反流病(gastroesophageal reflux disease，GERD)是因食管下括约肌(lower esophageal sphincter，LES)不能正常工作，胃内容物回流至食管、气管及口腔造成食管黏膜损害的慢性进行性疾病，因伴有食管内外难治慢性并发症而备受关注，如Barrett食管、食管腺癌等[1]。临床表现为胸骨后烧灼感、反酸，常伴有异物感与吞咽困难，极大地降低了患者的生活质量。目前数据显示，我国GERD患病率为2.5%～7.8%，虽低于世界的13.3%，但呈逐年上升趋势[2-3]。治疗GERD的方法主要为生活作息调整、药物治疗及手术治疗。

1.1 药物治疗 质子泵抑制剂(proton pump inhibitors，PPIs)是治疗GERD的首选药物，对控制胃酸分泌、缓解GERD部分症状有效，但对反流抑制效果较差，这与PPIs抑制胃酸分泌但不防止反流治疗机制密切相关。此外，约40%的患者对PPIs有不良反应[4]。近年，越来越多的研究描述了慢性PPIs治疗的潜在不良影响，包括发生髋部、脊柱骨折的危险性增加，社区获得性肺炎、艰难梭菌性肠炎、胃息肉的患病率增加及造成患者维生素矿物质的缺乏等[5]。

1.2 手术治疗 腹腔镜胃底折叠术(laparoscopic Nissen and Toupet fundoplication，LF)是外科治疗GERD的金标准[6]，可解决因LES功能缺陷造成的胃内容物反流。Wileman等[7]中短期随访研究显示，LF治疗GERD较PPIs更加有效。然而，部分患者却更倾向于药物治疗，具体原因包括：(1)LF改变了人体解剖结构；(2)手术操作难度相对较高，手术效果主要取决于术者的技能水平与临床经验；(3)术后可能导致包括吞咽困难、胀气在内的严重并发症[8]，患者打嗝、呕吐的能力也可能被影响；(4)患者术后可能面临复发及黏膜组织癌变等相关问题[9]。因此LF治疗GERD的应用受到限制[10]。

1.3 存在问题 药物治疗与胃底折叠术的局限性使许多患者、术者在治疗方案的选择上模棱两可。患者或终生忍受药物依赖，症状得不到完全缓解；或承担手术风险，伴随严重副作用。综上，GERD患者从症状改善到被治愈仍存在一定的距离。

针对现有药物治疗与手术治疗存在的问题，一种磁串珠括约肌增强装置(LINX)于2008年首次出现[11]，并在GERD患者中体现出显著的治疗优势。

2 LINX®系统

LINX是由一系列生物相容性钛珠、磁芯组成的手链结构，钛珠通过具有弹性的钛丝贯穿相连，可放置于胃食管交界处。磁珠之间产生的内吸力在收缩态时约40 g，加强LES肌力使食管下端完全闭合，阻止胃内容物的反流；开张态时约7 g，允许食物运输、打嗝等正常生理功能的实现[12]，见图1。形成的可膨胀动态结构既不会压迫食管，也避免对呕吐、打嗝及吞咽时的运动范围造成限制。LINX于2012年被美国FDA批准应用于临床，被推荐用于慢性或抑酸治疗失败需行LF的GERD患者。

2.1 使用方法 在微创外科手术技术基础上进行。放置LINX的关键步骤如下：(1)建立手术通道。于左肋下区域建立5 mm小切口，建立气腹后，分别于脐左上方、右肋下缘穿刺5 mm Trocar，脐右上方穿刺12 mm Trocar。后于肝下叶区域做5 mm切口，利用肝牵引器将肝脏左叶抬高，对胃施加牵引力以暴露胃食管交界，沿胃食管交界处的前表面分离腹膜，分离应在迷走神经肝支交界处上方的膈食管韧带下进行，同时左膈脚外侧面应由胃底剥离，以免损伤胃短血管。肝胃韧带在迷走神经肝支的上方、下方开放，以便准备食管后窗。(2)建立LINX通道。找到迷走神经的后部，并且在迷走神经与食管之间建立一个小的通道，清除食管肌肉组织上的纤维组织、脂肪组织。(3)放置LINX。利用带有数字指示器的标准测量仪测量食管周径，选择适当尺寸的LINX自右向左通过LINX通道，紧贴食道四周，且不使组织凹陷。将LINX装置两端在食管的前表面接合[12-13]。LINX应放置在LES底部，有研究表明放置位置较高有导致食管远端持续损伤与缩短的可能[14]。根据所观察到的裂孔缺损大小，术中也可进行膈脚后修补。

2.2 适应证 具有持续、明显的胃食管反流症状，食管pH监测异常，且药物治疗无效的GERD患者[15]。

2.3 禁忌证 (1)BMI>35 kg/m2；(2)存在直径>3 cm的大型食管裂孔疝；(3)对钛、镍、不锈钢等金属材料过敏；(4)严重食管炎或食管运动障碍[15]。

3 应用情况

3.1 有效性 目前对于GERD患者的疗效评价指标包括：反流症状是否缓解、食管酸暴露是否减少、GERD-HRQL评分是否改善、PPIs依赖是否可停止及不良事件的发生率。2008年美国FDA批准了一项关于LINX抗反流系统的前瞻性、多中心、对照研究，研究评估了2007年2月至2008年10月44例植入LINX系统的具有典型反流症状的患者[16]。平均GERD-HRQL评分在第1年、第2年分别下降了85%与90%(P<0.0001)，pH监测食道酸暴露90%的患者在2年内恢复正常[13]。第3年患者食管酸暴露总时间由11.9%降至3.8%。第4年患者生活质量均得到改善，80%的患者无每日PPIs依赖，80%的患者pH值达到正常[17]，术后45%的患者出现轻度吞咽困难，90 d内得到缓解。其4年的临床观察结果证实LINX抗反流系统可显著改善GERD-HRQL分数，有效缓解症状，并减少PPIs依赖，使患者满意度得到提升。除此，Ganz等[18]于2016年在FDA批准的大样本、非随机、单盲的多中心研究中得出了相同结论，证明了其对改善GERD症状有效。

由于PPIs只能抑酸，不能通过恢复LES功能来减少、控制反流发生的次数及反流内容物的体积。因此，通过增加PPIs剂量控制反流成功率一直很低[19]。2019年Bell等[19]研究了PPIs与LINX在中重度GERD患者中的疗效，认为LINX系统对于改善GERD-HRQL评分及酸暴露的优势更为明显。针对中、重度GERD患者，LINX植入应优先于加大PPIs剂量进行治疗。

相较LF，LINX系统具有植入简单、易于逆转两个明显的优点[9]，已被证实有助于控制GERD症状、减少食管酸暴露。Aiolfi等[20]根据2014～2017年发表的7项观察队列研究，选取了1 211例GERD患者(686例LINX植入、525例胃底折叠术)进行对比得出，LINX植入患者术后呕吐、打嗝能力更强，且腹胀、出血明显减少。2018年Asti等[10]的研究显示，与LF相比，LINX植入手术时间及术后住院时间明显缩短，部分患者于术后第1天甚至手术当天即可出院[21]。

3.2 安全性 虽然Bonavina等[13]在研究中得出了LINX抗反流系统基本没有安全问题的结论，但近年关于LINX植入的并发症越来越多地被报道。LINX植入后主要会出现腹胀、感染、吞咽困难、食管糜烂等问题。Lipham等[22]回顾了2013年7月前来自82家机构的1 000例接受LINX植入患者的安全性，围手术期并发症发生率仅为0.1%，再入院率为1.3%，5.6%需进行内镜下扩张，0.1%(1例)发生了食管糜烂，3.4%需再次手术取出。由于异物植入会形成瘢痕，吞咽困难是LINX植入最常见的并发症。Sheu等[23]于2015年研究发现，LINX术后产生吞咽困难时间更长且症状更严重；但FDA认为，吞咽困难发生率与LF手术患者相比差异无统计学意义。FDA关于其安全性文件[15]报道有68%的GERD患者术后出现吞咽困难，11%的患者持续性吞咽困难，最长1例经过447 d得以缓解。Bell等[19]认为，吞咽困难的症状经调整饮食后很容易改善。胃肠胀气、吞咽困难是LINX术后主要症状，偶尔会出现食管痉挛，但通常6～8周后症状减轻[24]。食管糜烂作为LINX植入最严重的并发症，发生风险由第1年的0.05%到第4年的0.3%。LINX设备制造商Torax Medical于2017年的数据显示，发生食管糜烂并发症患者的LINX装置均被成功移除，且在移除后1.9个月的中位随访中，82.8%的患者食管反流症状不明显，pH值保持正常[25]。有学者认为，术后患者应尽早开始正常饮食。早期摄入食物可激发LINX的功能，利于减少装置周围收缩性疤痕的形成、减轻患者吞咽困难的症状[12]。

此外，植入磁珠导致的MRI检查的限制，随着LINX技术的升级，也在逐步得到改善，2015年6月FDA批准的LINX设备可接受1.5 T的MRI检查[15]。虽然LINX的安全性与有效性已得到验证，但FDA确定其有效性的关键数据，即pH正常化或远端食管酸暴露降低50%的标准LINX目前未能达到[15]。

4 讨 论

目前，LINX抗反流系统在欧美国家具有难以替代的优势，被胃肠科医生用于进展期GERD的治疗。2013年已有82个机构超过1 000例患者接受了LINX植入术，平均植入时间为274 d。2007～2017年全球共有9 453例患者接受了LINX植入[25]。

我国首例LINX植入术于2018年8月7日在上海胸科医院完成，术中使用浙江宁波胜杰康生物科技有限公司自主研发的抗胃食管反流植入磁环，但目前仍处于临床试验阶段。2019年11月上海胸科医院团队在磁外科香山科学会议上报道了他们初步临床应用经验，总体效果良好，更大规模的国内多中心研究结果有望在近期公布。

5 研究展望

5.1 LINX的优化 第一代LINX系统的目标人群是由于各种原因不能进行LF且药物治疗效果不佳的GERD患者[26]，随着技术的发展及LINX在GERD患者中应用范围的扩大，LINX抗反流系统已成为国际公认的GERD重要治疗进展。目前，限制LINX植入系统发展的瓶颈在于成本及其安全性的进一步确认。德国学者Heimbucher[24]提出LINX植入系统应根据GERD患者食管周径调整磁珠装置，同时装置涂层的成本远高于常规器械涂层，由此产生的费用限制了其被广泛应用。目前更多着重于装置的局部改进，以期减少系统移位、食管糜烂的发生，关于这两方面的研究仍在进行。Ayazi等[27]通过对比分析表示，虽然LINX植入的单次手术成本高于LF，但由于接受LINX植入的患者住院需求更低，疗效更持久，风险更可控，因此从总体治疗成本来看，LINX植入甚至低于LF。

Heimbucher[24]提出的EndoStim(一种电神经调制装置，通过将可植入脉冲发生器植入腹壁并通过绝缘电极电缆将其连接到LES)可有效缓解LINX系统植入术后导致的吞咽困难。2018年11月广州第一人民医院设计了治疗吞咽障碍的腔内刺激电极，具体为经口腔或鼻腔插入刺激电极，通过电刺激舌根部、咽部或食管上括约肌改善吞咽障碍。在LINX系统的基础上结合电刺激装置进行优化，或许可减轻或防止术后并发症，利于进一步扩大LINX的临床应用前景。

5.2 LINX适应证的新探索 FDA认为，直径>3 cm的大型食管裂孔疝为LINX植入的禁忌证，然而越来越多的研究表明，大型食管裂孔疝并非其禁忌证。因此需要更多的研究来更好地阐明这些结果[28]。此外，Hawasli等[29]的研究显示，在减重的基础上，LINX植入对于GERD肥胖型患者仍具有较好的预后。

LINX系统的原理在于利用磁力改善LES功能，阻止胃食管反流。相似结构的装置或许可应用于幽门、贲门、回盲部、肛管、尿道等部位，通过增强括约肌功能，治疗或改善人体消化系统的相关疾病。目前，Torax Medical公司已设计出Fenix植入装置用于括约肌功能障碍的大便失禁患者，宁波胜杰康也设计了类似原理的括约肌增强辅助装置。未来LINX及其衍生物在体内的应用会进一步成熟。

对于胃癌患者行根治性全胃切除术后的消化道重建，应用较广泛的包括Roux-en-Y食管空肠吻合法(包括其基础上的演变)、Schlatter食管空肠袢式吻合法(包括多种演变术式)，改良Schlatter吻合术通过Braun吻合口减少了碱性消化液反流可能的同时保留了空肠的连续性及正常冲动传导，较Roux-en-Y吻合术更为理想[30]。LINX抗反流系统有望改良消化道重建手术，可在Schlatter吻合术的基础上利用磁环结构代替空肠结扎，进一步将术中操作简单化，同时减少对肠道血运的伤害。

对于肥胖与代谢病患者，外科减重手术可通过减少胃肠体积或消化道重建改善其健康状况。但常用的手术种类中，胃束带术作为国际肥胖与代谢病外科联盟(IFSO)推荐的标准术式，因其高失败率逐渐被边缘化；胆胰分流并十二指肠转位术减重效果明显，但操作难度大，由此应用不广泛；袖状胃切除术被认为是肥胖与代谢病患者的最佳术式，但术后容易出现胃食管反流症状[31]。袖状胃切除术联合LINX抗反流系统利于减少此类并发症的发生，此外，借助LINX可调节的磁力进行相关衍器械的制造，也许利于限制胃的扩张体积，在不改变胃的解剖结构情况下建立新的肥胖与代谢外科手术治疗金标准。