全乳晕腔镜手术与传统开放手术治疗甲状腺癌临床效果的Meta分析

侯建忠，张颖超，樊友本，伍 波

(上海交通大学附属第六人民医院普通外科，上海，200233)

近年，全球甲状腺癌的发病率持续增加[1]。甲状腺癌的发病以女性居多[2]。分化型甲状腺癌为最常见的甲状腺癌病理类型，约占甲状腺癌的90%以上[3]。手术是治疗分化型甲状腺癌的重要手段及有效方法[4]。传统开放甲状腺手术是甲状腺癌患者的标准手术，但术后不可避免地会在颈前部留下手术瘢痕，影响美观。近年，不同入路的腔镜甲状腺术式在国内外得到了广泛开展与应用[5-7]。其中，全乳晕入路切口集中在乳晕周边，手术疤痕在乳晕与皮肤交界处，且因张力小，胸部仅遗留微小疤痕，取得了良好的美容效果。对于全乳晕腔镜入路治疗分化型甲状腺癌能否达到开放手术的效果，不少学者仍持有怀疑态度。目前，国内外已有不少学者进行了关于全乳晕腔镜入路与传统开放手术治疗分化型甲状腺癌的对照研究。因此本文通过Meta分析的方法比较全乳晕腔镜入路与传统开放手术治疗分化型甲状腺癌的疗效，以期为临床实践提供一定的参考。

1 资料与方法

1.1 数据库及检索策略 计算机检索PubMed、Embase、The Cochrane Library、Web of Science、Ovid MEDLINE等外文数据库，以及中国知网、万方、维普、中国生物医学文献等中文数据库，时间限定为2020年1月前，检索语种为中英文，同时追溯纳入文献的参考文献。检索策略采用主题词与自由词相结合的方式，通过多次预检索后确定。英文检索词包括thyroid cancer、surgery、complete areolar、complete areolar approach、open surgery、endoscopic thyroidectomy；中文检索词包括甲状腺癌、手术、全乳晕、全乳晕腔镜入路、开放手术、腔镜甲状腺手术。

1.2 纳入与排除标准 纳入标准：(1)研究类型：公开发表的随机对照试验及非随机对照研究，不论是否采用分配隐藏及盲法；仅限中、英文文献；重复发表的文献，选取发表时间最近的1篇。(2)干预措施：使用全乳晕腔镜入路与传统开放手术治疗的分化型甲状腺癌。(3)结局指标：手术时间、中央区淋巴结清扫数量、术后引流量、术后住院时间、术后出血、术后感染、术后声嘶、术后暂时性低钙血症及术后复发。排除标准：(1)非全乳晕入路腔镜手术；(2)腔镜手术治疗的甲状腺良性肿瘤或非分化型甲状腺癌；(3)文献未提供具体数值或数据无法提取；(4)文献测量指标不包含上述指标中的主要测量指标；(5)综述、信件、会议摘要等；(6)重复出现的文献。

1.3 资料筛选、数据提取 两名研究者独立按纳入与排除标准筛选文献并交叉核对，意见不一致时通过讨论解决。首先使用Endnote文献管理软件去除重复文献；通过阅读文献题目与摘要，排除明显不符合标准的文献；阅读全文，确定最终纳入的文献。收集研究类型及研究对象的一般信息，如文献作者、发表年限、研究类型、纳入研究样本量、主要结局指标等。如文献中未报道相关数据，则首先查看文献中是否已提供完整原始数据或其他计算值，重新计算平均值与标准差。文献中未提供相关数据则尝试联系作者索取原始数据，如作者未回应或拒绝提供原始数据则按未报道相关数据处理。

1.4 质量评价 纳入的随机对照研究采用改良Jadad 评分标准进行质量评估，纳入的非随机对照研究采用纽卡斯尔-渥太华风险评分量表(Newcastle-Ottawa scale，NOS)进行质量评价。

1.5 统计学处理 采用Cochrane协作网提供的RevMan 5.3统计软件进行Meta分析。首先对多项研究结果进行异质性检验，若多个同类研究具有同质性(P>0.10，I2<50%)，则采用固定效应模型计算合并统计量。若P<0.10，I2>50%，认为研究间存在较大异质性，采用随机效应模型合并分析；I2>75%，则根据研究设计进行亚组分析。连续变量以均数差(mean difference，MD)或标准化均数差作为效应量指标，二分类变量以比值比(odds ratio，OR)作为效应量指标，各效应量均以95%可信区间(confidence interval，CI)表示。无法进行数据合并的，采用描述性分析。最终结果采用森林图表示，并用漏斗图判断是否存在发表偏倚。

2 结 果

2.1 文献筛选及资料提取结果 最终纳入8篇回顾性研究[8-15]，共1 095例患者，其中全乳晕腔镜入路组453例，传统开放手术组642例。文献筛选流程见图1，纳入研究的一般资料及患者基本资料见表1。研究[8-15]患者行单侧(或双侧)甲状腺切除+中央区淋巴结清扫，均未行颈侧区淋巴结清扫；两种术式的手术范围选择差异无统计学意义。纳入的研究质量评分见表1，采用NOS评分对纳入的研究进行质量评价，评分均≥7分。

表1 纳入研究的基本特征

作者年份国家研究类型组别例数(n)性别(n)女男年龄(岁)随访时间(月)NOS评分选择可比性结果总分Sun等[8]2019中国回顾性全乳晕组1191031634.59±7.694～21∗∗∗∗∗∗∗∗8开放组28916512445.18±11.47许志亮等[9]2019中国回顾性全乳晕组48-36.25±7.37-∗∗∗∗∗∗∗7开放组87-47.23±11.09彭瑶等[10]2018中国回顾性全乳晕组5656036.3±7.63～24∗∗∗∗∗∗∗∗8开放组5654238.6±8.1夏恒等[11]2019中国回顾性全乳晕组4035545.54±4.62-∗∗∗∗∗∗∗7开放组4036446.63±5.01陈昌波等[12]2019中国回顾性全乳晕组2822638.2±5.134.1±3.8∗∗∗∗∗∗∗∗8开放组3528740.4±6.836.7±4.3李少卿等[13]2019中国回顾性全乳晕组4440429.61±6.0512∗∗∗∗∗∗∗∗∗9开放组4438632.07±7.75宫毅等[14]2019中国回顾性全乳晕组72502236.4±12.720.1±5.6∗∗∗∗∗∗∗∗8开放组45212436.2±11.620.6±5.3康鸿斌等[15]2019中国回顾性全乳晕组46341237.6±8.5-∗∗∗∗∗∗∗7开放组46351138.1±9.4

2.2 Meta分析结果

2.2.1 手术时间的比较 共8篇文献报道了手术时间[8-15]，异质性检验发现，各实验研究同质性较差(P<0.00001，I2=98%)。采用随机效应模型分析，结果显示两组手术时间差异有统计学意义(MD=35.27，95%CI=17.63～52.91，P<0.0001)，见图2。

2.2.2 术中出血量的比较 共7篇文献报道了术中出血量[9-15]，异质性检验发现，各实验研究同质性较差(P<0.00001，I2=98%)。采用随机效应模型分析，结果显示两组术中出血量差异有统计学意义(MD=-9.89，95%CI=-18.19～-1.60，P=0.02)，见图3。

2.2.3 清扫中央区淋巴结数量的比较 共7篇文献报道了清扫中央区淋巴结数量[8-14]，异质性检验发现，各研究同质性较好(P=0.13，I2=39%)。采用固定效应模型分析，结果显示两组清扫中央区淋巴结数量差异无统计学意义(MD=0.06，95%CI=-0.06～0.18，P=0.32)，见图4。

2.2.4 术后引流量的比较 共6篇文献报道了术后引流量[8-9,11-12,14-15]，异质性检验发现，各研究同质性较差(P<0.00001，I2=99%)。采用随机效应模型分析，结果显示两组术后引流量差异无统计学意义(MD=8.44，95%CI=-13.47～30.35，P=0.45)，见图5。

2.2.5 术后住院时间的比较 共3篇文献报道了术后住院时间[8,11,14]，异质性检验发现，各实验研究同质性较差(P<0.00001，I2=99%)。采用随机效应模型分析，结果显示两组术后住院时间差异无统计学意义(MD=-0.90，95%CI=-2.63～0.83，P=0.31)，见图6。

2.2.6 术后并发症的比较 (1)术后出血：3篇研究报道了术后出血[11,14-15]，异质性检验发现，各研究同质性较好(P=0.49，I2=0)。采用固定效应模型分析，结果显示两组术后出血量差异无统计学意义(OR=0.43，95%CI=0.10～1.79,P=0.24)，见图7。(2)术后感染：共6篇文献报道了术后感染[9-12,14-15]，异质性检验发现，各研究同质性较好(P=0.74，I2=0)，采用固定效应模型分析，结果显示两组在术后感染方面差异无统计学意义(OR=0.43，95%CI=0.14～1.30，P=0.13)，见图7。(3)术后声嘶：共6篇文献报道了术后声嘶[8-12,14]，异质性检验发现，各研究同质性相对较好(P=0.81，I2=0)。采用固定效应模型分析，结果显示两组术后声嘶发生率差异无统计学意义(OR=0.60，95%CI=0.24～1.48，P=0.26)，见图7。(4)术后暂时性低钙血症(术后手足麻木)：共5篇文献报道了暂时性低钙血症(术后手足麻木)[9-12,14]，异质性检验发现，各研究同质性较好(P=0.99，I2=0)。采用固定效应模型分析，结果显示两组术后暂时性低钙血症(术后手足麻木)发生率差异无统计学意义(OR=0.59,95%CI=0.31～1.10,P=0.10)，见图7。

2.3 发表偏倚 以术后并发症作为参考，采用漏斗图形式评估纳入文献的发表偏倚。结果显示，术后并发症相关散点大致对称分布于纵轴两侧，且分布于漏斗图内，提示发表偏倚的风险较小(图8)。

3 讨 论

甲状腺手术后为避免颈部留有瘢痕，目前已开展了多种腔镜手术入路。完全腔镜甲状腺手术根据入路又分为锁骨下入路、耳后入路、腋窝入路、腋窝乳晕入路、胸乳入路、经口腔前庭入路、全乳晕入路等[5-7,16]。全乳晕入路腔镜甲状腺切除术最初用于治疗甲状腺良性肿瘤，随着技术水平的提高，很快被用于甲状腺癌的治疗。目前，全乳晕入路腔镜甲状腺切除术的应用日益增多，适应证越来越广泛，从中央区淋巴结清扫到颈侧区淋巴结清扫均有报道[17-18]。

本Meta分析结果显示，与开放手术相比，全乳晕入路组手术时间相对较长，可能增加患者的麻醉时间与麻醉费用。其主要原因可能与腔镜甲状腺手术操作空间小、器械间容易“打架”等相关。手术初期，操作困难，手术时间较长，掌握腔镜下甲状腺的解剖及空间结构变化、选择正确的手术路径、配合手术技巧可大大缩短学习曲线[19]。作者认为，随着经验积累及技术改进，手术时间会逐渐缩短。全乳晕入路组术中出血量少于开放组。由于腔镜手术视野的放大原理，视野较开放手术更加清晰，腔镜手术精细程度明显高于开放手术。但腔镜术中的轻微出血都可能导致腔镜视野模糊、止血困难、副损伤甚至被迫中转开放，操作过程中术者需更加细致地处理每一处可能引起出血的风险[19-20]。尽管全乳晕入路组游离皮瓣范围较开放组大且引流管潜行长度最长，但两组在术后引流量方面差异无统计学意义(P>0.05)，术后住院时间差异亦无统计学意义(P>0.05)。

目前对于全乳晕入路腔镜甲状腺手术治疗分化型甲状腺癌能否达到传统开放手术中央区淋巴结清扫的范围尚存有争议，由于胸骨柄及锁骨头的遮档使得经胸前途径中央区淋巴结的清扫变得困难[19-20]。本研究纳入的文献中，肿瘤类型多为甲状腺乳头状癌。大多数甲状腺乳头状癌患者经过传统模式治疗后预后良好，但在少数情况下，甲状腺乳头状癌会转移至颈部或远处淋巴结，导致手术难度增加，并可能增加患者二次或多次手术的风险，影响预后[4,21]。部分甲状腺乳头状癌患者早期即可发生颈部淋巴结转移，尤其中央区淋巴结转移，且中央区淋巴结转移与术后复发及远处转移密切相关[4,22]。中央区淋巴结清扫数量可间接反映手术的彻底性。本研究发现，全乳晕腔镜组与传统开放手术组中央区淋巴结清扫数量差异无统计学意义。

本Meta分析结果显示，两种术式的术后出血、感染、声嘶、暂时性低钙血症(术后手足麻木)等并发症发生率差异均无统计学意义。作者认为，因腔镜具有放大作用，视野清晰，操作较传统开放手术更精细，腔镜甲状腺手术通过无血管解剖间隙进行分离，利于对血管、喉返神经、甲状旁腺等重要组织结构的保护，可达到与开放手术相同的效果。

关于术后复发，7篇文献[8-12,14-15]未进行报道或随访期间无复发病例，仅1篇文献[13]具体报道了复发情况，全乳晕入路组复发率为2.27%(1/44),开放手术组复发率为6.82%(3/44)。由于各研究的随访时间不同，未对术后复发情况进一步分析。

本研究也存在一定不足：(1)纳入文献均为回顾性研究，且纳入文献及样本量偏少；(2)本研究未分析与腔镜操作相关的特殊并发症包括皮瓣淤血及皮肤穿透伤、高碳酸血症、皮下气肿、肿瘤种植等；(3)纳入研究的术者操作技术与步骤必然影响研究结果；(4)缺乏全乳晕腔镜手术治疗分化型甲状腺癌大量长期连续性随访数据，也影响其临床效果的判断，具体临床疗效尚需进一步通过大样本、高质量、长随访的随机对照研究证实。

综上所述，全乳晕入路腔镜甲状腺癌手术虽然手术时间较长，但术中出血量较少，且在中央区淋巴结清扫数量、术后引流量、术后住院时间、术后出血、术后感染、术后声嘶、术后暂时性低钙血症及术后复发等方面均可达到与传统开放手术相同的效果，是安全、可行的，可作为甲状腺外科的重要术式选择。