脂蛋白相关磷脂酶A2与脑白质疏松的相关性研究

徐畅 王变荣 孙奕 黄丹青 郑慧芬

脑白质疏松（leukoaraiosis，LA）是一个双侧脑室周围或半卵圆中心区域白质异常的影像学概念［1-2］，其发病机制尚不能完全清楚，目前认为其中一个致病机制可能是弥散的脑小血管病变导致脑白质区域慢性低灌注损伤。基于此机制，我们推测作为脑血管疾病病理基础和重要机制的炎症反应也可能对LA 的发生发展具有重要意义。脂蛋白相关磷脂酶A2（lipoprotein-associated phospholipase A2，Lp-PLA2）是一种新的炎症标记物，已逐渐成为研究热点。但Lp-PLA2 与LA 有关的文献报道甚少，故本研究拟分析不同程度LA 病人的Lp-PLA2 水平变化，探讨两者的相关性。

1 对象和方法

1.1 研究对象 选取2017～2018 年我院神经内科收治的176 例LA 病人，年龄40～96 岁，平均（75.27±11.11）岁。按照Fazekas 评分法进行不同程度LA 分组。所有评估均基于头颅3.0 T MRI T2WI-FLAIR 图像，对于侧脑室旁高信号：0 分，无病灶；1 分，病灶呈帽状或铅笔样薄层；2 分，呈光滑的晕圈病灶；3 分，不规则的脑室旁高信号，延伸到深部白质。对于深部白质高信号：0 分，无病灶；1 分，点状病灶；2 分，病灶开始融合；3分，病灶大片融合。为了进一步削弱定性评估的偏倚及保证研究结果更为可靠和稳定，对侧脑室旁和深部白质的Fazekas评分进行加和为最终Fazekas评分（0～6 分）。其中最终Fazekas 评分5～6 分为重度组，3～4 分为中度组，0～2 分为轻度组。排除标准：（1）急性卒中或陈旧性大面积卒中；（2）中枢系统脱髓鞘疾病、颅内肿瘤、自身免疫系统疾病或感染性疾病；（3）不能完成头颅MRI检查者。

1.2 研究方法 病人入院时，收集基本临床资料，包括性别、年龄、高血压病史、DM 病史、吸烟史；同时抽取病人清晨空腹静脉血，检测Lp-PLA2、BUN、血肌酐（Cr）、UA、HbA1c、TC、LDL、CRP、Hcy等指标的水平。

1.3 统计学方法 应用SPSS 20.0 软件进行数据分析，计量资料以均数±标准差（±s）表示，计数资料以构成比（%）表示。对呈正态分布的计量资料行单因素ANOVA，组间两两比较采用LSD-t 检验；对非正态分布的计量资料行非参数秩和检验；计数资料组间比较采用χ2检验；采用有序多分类Logistic 回归分析影响LA 严重程度的危险因素。P ＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 3组一般临床资料比较 176例LA病人中，轻度组64 例，中度组76 例，重度组36 例。3 组病人的年龄、高血压及DM 患病人数差异有统计学意义（P ＜0.05），而3 组病人的性别、吸烟者比例差异无统计学意义（P ＞0.05）。见表1。

表1 3组一般临床资料比较

2.2 3 组生化指标比较 3 组病人的BUN、Cr、UA、TC、LDL 水平差异均无统计学意义（P ＞0.05），Lp-PLA2、HbA1c、CRP、Hcy 水平差异均有统计学意义（P ＜0.05）。其中重度组病人的Lp-PLA2 水平显著高于轻、中度组，中度组病人的Lp-PLA2 水平显著高于轻度组，差异均有统计学意义（P ＜0.05）。见表2。

2.3 影响LA 严重程度的危险因素分析 有序多分类Logistic 回归方程结果显示，年龄、Lp-PLA2、Hcy 是LA严重程度增加的独立危险因素（P ＜0.05），见表3。

3 讨论

LA 是一种非特异性的脑白质病变，1987 年由加拿大神经病学专家Hachinski首先提出［3］，多数临床表现为认知功能障碍、情感障碍、步态不稳和共济失调等［4］。研究显示，轻型的LA 临床表现多发病隐匿，容易被忽视，而严重的脑白质损伤最终可导致持久进展且不可逆的认知功能障碍，给病人及家属带来了巨大的经济和生活负担［5］，故其病因学研究越来越受到神经病学专家的关注。目前认为，LA 的发病机制可能与脑小血管病变和血流动力学障碍有关［6］，而Lp-PLA2 作为一种新型的脑卒中危险因素［7-8］，很可能与LA 的发生发展有关。故本研究对不同程度LA 病人的临床资料和Lp-PLA2 水平等危险因素进行分析，以期为LA的预防及临床治疗提供新的思路。

表2 3组生化指标比较（±s）

表2 3组生化指标比较（±s）

注：与轻度组比较，*P＜0.05；与中度组比较，△P＜0.05

指标Lp-PLA2（μg/L）BUN（mmol/L）Cr（μmol/L）UA（μmol/L）TC（mmol/L）LDL（mmol/L）HbA1c（%）CRP（mg/L）Hcy（μmol/L）P 轻度组（n=64）118.00±56.59 5.86±2.11 9.31±2.96 351.19±120.15 4.34±0.92 2.50±0.78 6.14±0.99 3.22±4.02 9.31±2.96中度组（n=76）170.19±58.80*5.80±1.78 10.04±2.78 319.64±71.77 4.34±1.06 2.67±0.86 6.63±1.36 3.94±6.23 10.04±2.78重度组（n=36）207.08±71.69*△6.08±2.64 11.82±3.78 310.44±83.12 4.37±1.01 2.65±0.86 6.48±1.38 8.22±11.68 11.82±3.78＜0.001 0.801 0.748 0.393 0.985 0.472 0.026 0.035 0.002

表3 影响LA严重程度的有序多分类Logistic回归分析

本研究结果显示，年龄是LA 严重程度增加的独立危险因素，这与既往多项研究结果一致［4，9-10］。随着年龄的增长，病人的小动脉出现硬化改变，神经纤维出现脱髓鞘改变，导致脑组织低灌注损伤，从而出现LA。另外本研究还发现，Hcy 是LA 严重程度增加的独立危险因素，与既往研究结论相符［11-12］，Hcy 可能通过损伤血管内皮细胞从而导致LA。Lp-PLA2 以往多数是作为大动脉粥样硬化危险因素的研究热点，而LA 作为一种脑小血管病变，与Lp-PLA2 之间是否存在相关性，国内类似报道甚少。本研究发现，不同程度LA 病人的Lp-PLA2 水平组间差异有统计学意义，且随LA 程度的加重而逐渐升高。经过对其他影响因素的校正后，结果仍显示，Lp-PLA2 是LA 严重程度增加的独立危险因素。

LA 目前的发病机制主要有以下5种学说：解剖学特征学说、低灌注损伤学说、血脑屏障受损学说、炎症反应和氧化应激学说、β 淀粉样蛋白沉积学说［13-14］。有研究认为，Lp-PLA2 作为炎症因子中的一员，可能通过参与上游颅内大动脉的动脉粥样硬化和狭窄［15］，从而引起远端脑血流动力学受损，减少脑组织的血流灌注，引起慢性脑缺血改变，进而导致LA。另外，Lp-PLA2 是血小板活化因子乙酰水解酶，可与LDL 形成脂蛋白复合物，结合后的LDL-LP-PLA2诱导产生促炎性产物［15］，参与炎性反应的级联放大过程，损伤血管内皮细胞，引起血脑屏障和内皮功能损伤，从而导致LA。一项大型流行病学研究发现，Lp-PLA2与视网膜血管病变密切相关，其中相关的炎症机制可能与脑微血管病有关［16］，这一研究结果也支持Lp-PLA2 可能参与了脑小血管病变的过程。Wright 等［17］研究发现，炎症标志物Lp-PLA2 水平的升高与LA 的体积增加有关。他们认为，Lp-PLA2 存在于动脉粥样硬化斑块中，通过与LDL 和脂蛋白a 结合，参与炎性反应的循环，进而通过“剂量增加效应”致使Lp-PLA2 水平继续升高，循环的炎性反应参与了小血管损伤，进而导致脑白质病变发生。

综上所述，Lp-PLA2 是LA 严重程度增加的独立危险因素，为早期评估LA 的严重程度具有一定的参考意义。本研究还存在不足之处，研究样本量偏小、未对年龄进行分层等，后续会扩大样本量，并对老年LA病人作进一步研究。