乙肝孕妇血清标志物模式与HBV-DNA 载量及肝功能关系研究

杨秀钦 倪琛

乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染是全球性的公共卫生问题，据相关文献报道：我国人群乙肝表面抗原（hepatitis B surface antigen，HBsAg）携带率为7.18%，慢性感染者约为9300 万，其中慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB） 患者约2000 万[1]。母婴垂直传播是造成新生儿HBV 感染最主要原因[2]。我国从1992年开始实施乙肝疫苗的免疫策略，显著降低了HBV 的流行，但目前我国育龄妇女HBV 的感染率仍较高，对孕产妇健康和母婴传播风险构成威胁[3]。有研究表明孕妇血清HBV-DNA ≥106/mL 或≥107/mL 是HBV 母婴传播的阈值，高于此阈值需要联合应用乙肝免疫球蛋白和乙肝疫苗或核苷酸药物进行母婴传播阻断[4-5]。本文选取767 例在我院产检HBsAg 阳性孕妇的乙肝血清标志物模式、肝功能指标的丙氨酸氨基转移酶（alamine aminotransferase，ALT）及HBV-DNA 载量进行回顾性分析，以初步了解乙肝孕妇血清标志物模式、HBV-DNA 载量及肝功能三者之间的关系，为孕期乙肝病毒感染情况的监控和乙肝病毒母婴传播的预防提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2019 年1 月—11 月在我院产检的767 例妊娠合并HBV感染的孕妇作为研究对象，年龄介于20～43 岁之间，平均年龄（29.2±2.7）岁。纳入研究标准主要包括妊娠的诊断、HBV 感染的诊断，并排除患者患有肝炎活动史、抗病毒治疗或免疫抑制治疗史、合并丙型肝炎等其他肝炎病毒感染。767 例孕妇根据乙肝血清标志物模式不同分为三个组：即大三阳组[乙肝表面抗原（HBsAg）、乙肝e 抗原（HBeAg）、核心抗体（抗HBc）阳性]316例，小三阳组[HBsAg、е 抗体（抗HBe）、抗HBc 阳性]301 例，以及1、5 阳性组（HBsAg、抗HBc 阳性）150 例。

1.2 方法

1.2.1 样本采集 767 例孕妇晨起空腹采集静脉血5 mL，置于非抗凝试管中，轻摇混匀，在室温下静置30 min，3 000 r/min 离心10 min 待测。

1.2.2 HBV-DNA 检测 采用美国生产的仪器为ABI 7500 荧光定量PCR 仪定量检测血清HBV-DNA 载量，试剂由中山大学达安基因股份有限公司提供，操作按照试剂盒要求进行，结果＞500 U/mL 判定为阳性。

1.2.3 HBV-M 检测 采用上海科华生产酶联免疫吸附试验试剂盒，严格按试剂盒说明书操作。

1.2.4 ALT 检测 采用双试剂速率法检测ALT，仪器为a1600型全自动生化免疫分析仪，试剂购于美康生物科技有限公司。正常参考值：ALT 为＜40 U/L。

1.2.5 统计学处理 应用SPSS 18.0 统计软件进行数据处理，计数资料以率或构成比表示，采用χ2检验；对ALT 与HBV-DNA阳性率及载量的关系采用Spearman 相关分析。P ＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 HBV-M 模式与HBV-DNA 载量关系

送检的767 例孕妇中大三阳（HBsAg、HBeAg、HBcAb 阳性）316 例，小三阳（HBsAg、HBeAb、HBcAb 阳性）301 例，1、5 阳性（HBsAg、HBcAb 阳性）150 例。三组孕妇在不同水平的HBV-DNA 载量分布及HBV-DNA 阳性率比较上差异均有统计学意义（P ＜0.05）。大三阳孕妇HBV-DNA 阳性率为94.20%，显著高于其他两种模式孕妇。HBV-DNA 载量阴性（＜0.5×103U/mL ）孕妇中以小三阳组孕妇居多；HBV-DNA载量在0.5×103～＜1×105U/ mL 间的孕妇中以1、5 阳性组孕妇的阳性率最高；HBV-DNA 载量≥1×107的262 例孕妇中，258例为大三阳组占98.47%（258/262），具体数据详见表1。

2.2 HBV-DNA 载量与ALT 关系

将767 名孕妇根据HBV-DNA 载量不同分为四组，四组间ALT 异常率差异具有统计学意义（χ2=79.198，P=0.000）。HBVDNA 载量阴性（＜0.5×103）的孕妇ALT 异常率为2.04%（8/393），均为轻度升高。HBV-DNA 载量阳性的孕妇ALT 异常率较阴性组升高，但ALT 水平未随着HBV-DNA 载量的增加而增高。进一步分析发现ALT 升高程度与HBV-DNA 载量具有一定相关性（r ＝0.255，χ2＝80.150，P=0.000），详见表2。

2.3 HBeAg 与HBV-DNA 和ALT 的关系

767 名孕妇中HBeAg 阳性316 例，其中HBV-DNA 阳性304 例，ALT 异常59 例；HBeAg 阴性451 例，HBV-DNA 阳性70 例，ALT异常27 例。两组间HBV-DNA 阳性率和ALT 异常率差异均有统计学意义，详见表3。

3 讨论

HBV 感染是我国最常见的传染性疾病之一，给人们健康造成严重的影响，特别是HBV 感染的妊娠期妇女这一特殊人群，应给予足够重视。HBV 感染使得妊娠复杂化，如早孕反应加重，妊娠期高血压及产后出血等疾病的发生率增加；此外还可引起流产、早产、死胎，新生儿死亡率也较正常孕妇明显升高[6]。目前HBV感染的诊断、治疗和预后判断仍较依赖血清学检查，检测项目主要有乙肝血清标志物5 项（HBV-M）、HBV-DNA 载量及与肝细胞损伤程度有关的ALT 等。

表1 不同HBV-M 模式孕妇HBV-DNA 载量分布情况比较[例（%）]

HBV-DNA 直接反映乙肝病毒复制状态，也是预测乙肝疾病进展或治疗效果的重要和独立指标，乙肝病毒母婴传播多见于高HBV-DNA 载量的孕妇。HBeAg 是病毒复制活跃的间接指标，既往研究表明，HBV-DNA 载量与HBeAg 具有明显的相关性[7-8]。本研究显示：三组孕妇在不同水平的HBV-DNA 载量分布及HBVDNA总阳性率上差异均有统计学意义（P ＜0.05）。大三阳组（HBeAg阳性），HBV-DNA 载量总阳性率为94.20%远高于其它两种模式。HBV-DNA 载量≥1×107的262 例孕妇中，258 例为大三阳，与文献报道相一致。因此对于HBeAg 阳性的孕妇，应重视孕期乙肝病毒载量的监测。对妊娠合并高HBV 载量患者孕期进行抗病毒治疗、出生后进行预防措施，可显著降低围产期HBV 传播率[9]。

ALT 主要存在于肝细胞的细胞质内，当肝脏细胞受损时ALT可释放至外周血，1%的肝细胞受损即可导致ALT 在血清中的水平升高1 倍[10]。因而ALT 成为临床评估肝功能的常用指标。本研究显示孕期HBV-DNA 载量阳性的孕妇ALT 异常率较阴性组高，且高病毒载量孕妇ALT 升高较低病毒载量孕妇更明显。进一步研究发现ALT升高程度与HBV-DNA载量具有一定相关性（r ＝0.255，χ2＝80.150，P=0.000）。妊娠末期孕妇如合并乙型肝炎病毒感染，体内肝脏醛固酮灭活能力降低，肝细胞受损导致凝血功能下降，产后出血、尿蛋白等并发症的发生率升高[11-12]。此外，高病毒载量孕妇肝功能恢复较慢，分娩大多提前，早产和手术分娩的几率增加，早产还会增加新生儿死亡率和患病率。因此应加强乙肝孕妇肝功能监测，发现异常情况及时进行保肝治疗。

综上所述，妊娠合并HBV 会导致肝功能异常几率增加，大三阳孕妇中高病毒载量比例高，应重视对这部分人群孕期的规范化风险评估，加强各项指标的监测，必要时进行干预治疗是防治HBV 母婴传播的重要手段。