阿昔莫司联合阿托伐他汀治疗合并高脂蛋白（a）的血脂异常患者疗效观察

郭旭梅，李 杰

（1.国家电网有限公司北京电力医院心内科，北京 100073；2.河北省邯郸市第一医院外六科，河北 邯郸 056002）

血浆脂蛋白(a)（Lp（a））目前认为是心脑血管疾病的独立危险因素之一，降低Lp（a）水平对于心脑血管疾病的预防和治疗具有重要意义。随着我国血脂异常患者的逐年增多，他汀类降脂药物成为血脂异常的基础用药，但有一部分患者仅通过他汀类降脂药物并不能达到满意的调脂目的。阿昔莫司是一种烟酸类衍生物，主要通过抑制脂肪组织释放游离脂肪酸，减少三酰甘油的合成和酯化，抑制胆固醇合成及促进其水解，降低血中极低密度脂蛋白（VLDL-C）、Lp（a）和低密度脂蛋白（LDL-C）浓度，升高高密度脂蛋白（HDL-C）水平。阿昔莫司和他汀类降脂药物对降低Lp（a）疗效如何，目前少有报道，本研究旨在观察阿托伐他汀联合阿昔莫司治疗合并高Lp（a）的血脂异常患者的疗效和安全性，并探讨降低血浆Lp（a）水平的作用机制。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取了2018年6月～2019年1月在北京电力医院内科就诊并接受治疗的血浆Lp（a）＞300mg/L的血脂异常患者118例，其中男70例，女48例；年龄32～80岁，平均年龄为（57.3±8.4）岁。排除标准：①他汀类药物及阿昔莫司药物过敏者；②妊娠及哺乳期妇女；③甲状腺功能低于正常水平；④肝肾功能异常及存在心脑血管疾病患者；⑤存在影响脂质代谢的其他疾病；⑥生活不能自理或无法正常交流患者。

1.2 治疗方法

将118例血脂异常患者随机分为两组，其中阿托伐他汀对照组58例，阿昔莫司和阿托伐他汀联合治疗组60例。两组患者均进行临床常规治疗，他汀对照组给予患者阿托伐他汀20 mg，每晚一次顿服；联合治疗组给予阿昔莫司（益平，鲁南贝特制药有限公司）每次0.25 g，每天2次口服和阿托伐他汀20 mg，每晚一次顿服。治疗时间持续8周，期间患者需要对高蛋白以及高脂肪食物摄入进行控制。

1.3 指标情况

观察两组患者相关血脂水平变化，包括治疗前、治疗后8周TC、TG、HDL-C、LDL-C和Lp（a）水平；同时记录不良反应的发生情况。

1.4 统计学方法

使用SPSS 22.0对数据进行分析，计量资料用“±s”表示，采用t检验，计数资料采用x2检验，所有对比数据P＜0.05时有统计学意义。

2 结 果

2.1 患者在治疗前的基本情况

两组患者的年龄、性别、冠心病患病人数、高血压患病人数、糖尿病患病人数、吸烟人数及体质量指数的差异均无统计学意义（P＞0.05，表1）。

表1 两组治疗前基本情况比较（±s）

表1 两组治疗前基本情况比较（±s）

项目 他汀对照组 联合治疗组 P年龄 57.1±9.1 57.5±10.2 0.87男性 34 36 0.72冠心病人数 33 31 0.53糖尿病人数 21 24 0.19高血压人数 43 45 0.25体质量指数 25.2±3.1 24.8±3.5 0.14吸烟人数 29 30 0.22

2.2 两组患者治疗前、治疗后8周血脂水平比较

（1）二组患者在治疗前的血脂各项指标水平的比较，差异没有统计学意义（P＞0.05）。

（2）二组患者在治疗8周后：TG、TC、LDL-C水平均显著下降，与治疗前比较，差异具有统计学意义（P＜0.01）。

他汀对照组血浆HDL-C水平有所升高，Lp（a）水平略有下降，但相比治疗前，差异不具有统计学意义（P＞0.05）；联合治疗组血浆HDL-C水平升高，Lp（a）水平下降明显与治疗前比较，差异具有统计学意义（P＜0.01）见表2。

表2 两组治疗前后血脂水平比较（±s，mmol/L，mg/L）

表2 两组治疗前后血脂水平比较（±s，mmol/L，mg/L）

注：* 与治疗前相比，P ＜0.01；#治疗后与他汀对照组相比，P ＜0.01

组别 n TG TC LDL-C HDL-C Lp（a）他汀对照组 58 治疗前 3.08±0.65 5.83±0.89 4.06±0.41 1.07±0.17 412±112治疗后 2.38±0.34 * 4.16±0.66* 2.49±0.37* 1.13±0.13 382±134联合治疗组 60 治疗前 3.15±0.61 5.88±0.87 4.11±0.50 1.05±0.18 417±132治疗后 1.98±0.23*# 3.42±0.58*# 1.76±0.23*# 1.60±0.15*# 285±108*#

（3）治疗8w后Lp(a)水平的变化：联合治疗组Lp(a)水平降至（285±108）mg/L，较服药前降低了31.65%，他汀对照组Lp(a)水平降至（382±134）mg/L,较服药前降低了7.28%；治疗8周后2组Lp(a)水平比较，差异有统计学意义（P＜0.01，表2）。

2.3 两组患者不良反应发生率比较

治疗过程中，他汀对照组出现胸闷1例，上腹不适1例，肌肉痛2例，联合治疗组出现胸闷1例，肌肉痛1例，面部潮热2例，均未影响患者继续服药治疗，8周时化验血糖、肾功能、肝功能和磷酸肌酸激酶等均在正常范围。

3 讨 论

脂蛋白( a)（Lp( a)）是一种特殊的血浆脂蛋白，结构类似于低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)，是由类LDL-C脂质核心和外周的c载脂蛋白A(ApoA)和载脂蛋白B100(ApoB100)共同组成，由于类LDL-C脂质核心结构与LDL-C相似，且ApoA与纤溶酶原结构相似，因此，Lp(a)极有可能是导致动脉粥样硬化和血栓形成的重要危险因素之一。降低血浆Lp( a)水平对于动脉粥样硬化性心血管病(arteriosclerotic cardiovascular disease，ASCVD)的预防和治疗具有重要意义。传统观点认为LDL-C是最主要的致ASCVD的脂蛋白，故降低LDL-C是防治ASCVD的基石[2]。降低LDL-C的一线治疗药物是他汀类药物，而目前越来越多的证据表明，服用他汀类药物治疗的ASCVD患者并不能完全消除心血管事件发生的危险性。如Baigent等[3]的研究显示LDL-C浓度与心血管事件发生可能性成正比，LDL-C每降低1 mmol/L，发生重大心血管事件可能性减少23%，但仍有77%的心血管事件未能消除。表明他汀类药物不能将所有血脂异常的成分都能被降至正常水平，仍然存在相当大的“心血管剩余风险”；例如，即使LDL-C＜I．8 mmol／L，而Lp(a)明显升高的患者， ASCVD仍存在不断进展的风险”[4]。因此目前认为高Lp(a)血症也是ASCVD的独立危险因素”，是ASCVD的剩余风险，与冠状动脉疾病发生发展密切相关[5]。目前的研究证实，Lp(a)作为心血管事件独立危险因素是他汀类药物治疗后的剩余风险。

本研究结果表明，阿昔莫司与阿托伐他汀联合治疗组治疗8周后TG、TC和LDL-C水平均显著下降，与治疗前比较，差异有统计学意义（P＜ 0.01）。阿托伐他汀对照组血浆HDL-C水平有所升高，Lp（a）水平与治疗前相比较，差异没有统计学意义（P＞0.05）；而联合阿昔莫司一组血浆HDL-C水平升高，Lp（a）水平下降明显与治疗前比较，差异均有统计学意义（P＜0.01）。联合治疗组Lp(a)水平较治疗前降低了31.65%，他汀对照组Lp(a)水平较治疗前降低了7.28%，治疗后2组Lp(a)水平比较差异有统计学意义(P＜0.01)。在治疗过程中，联合治疗组与他汀对照组出现胸闷、上腹不适、肌肉痛、面部潮热等轻微不良反应，均未影响患者继续服药治疗，且无严重并发症发生，8周时化验血糖、尿素氮、肌酐、谷草转氨酶和磷酸肌酸激酶等均在正常范围。这表明阿昔莫司与阿托伐他汀作为两种不同种类的调脂药物可以联合应用，当两种调脂药物以小剂量或正常剂量联合应用时，不仅在药理作用上互补，对降脂起到积极促进作用，有效提高了临床用药方面的安全性，尤其是阿昔莫司与阿托伐他汀联合治疗还可以显著降低了Lp(a)水平，减少了Lp(a)作为心血管事件独立危险因素引起的心血管剩余风险。