南京市79例普通型新型冠状病毒肺炎患者的用药情况分析及用药合理性评价

李菁，朱凌

云南京中医药大学附属南京医院(南京市第二医院)，南京 210003

新型冠状病毒肺炎(COVID-19)疫情的蔓延势头已在我国得到初步控制，全国防控工作获得阶段性成效，但是全球疫情仍然处于上升期，国内各项防控工作仍不可懈怠[1]。我国疫情爆发期间，国家卫生健康委员会发布的《新型冠状病毒肺炎诊疗方案》(以下简称《方案》)至2020年3月4日为止，《方案》已更新了7个试行版本，为该病的诊疗提供了依据。但是，鉴于COVID-19为一种新发急性传染病[1]，相关诊疗方案尚处于探索阶段，且患者临床表现复杂、病情进展迅速、疗程长、用药品种多、患者心理状况差，尤其是合并基础疾病或者病情危重的老年患者，在用药时还需考虑肝肾功能情况、药代动力学改变、药物对肝脏的损伤及对基础疾病的影响等诸多因素。

南京中医药大学附属南京医院为南京市COVID-19定点收治医院，至今共收治了93例COVID-19确诊患者，每例患者均依据当时《方案》中的建议进行治疗，并获得了较为满意的疗效。本研究分析2020年1月20日～3月2日南京中医药大学附属南京医院收治的79例普通型COVID-19患者临床用药情况，并评价了其用药合理性，以期为COVID-19合理用药提供临床依据。

1 资料与方法

1.1 临床资料 COVID-19患者79例，均符合《方案》(试行第七版)中的普通型诊断标准。男41例、女38例，男女比例为1.08∶1;其中年龄最小的9个月，最大的95岁， 19～65岁(42.77±19.59岁)之间的患者占83.54%。有基础疾病史患者15例，其中同时有2种基础疾病(高血压、糖尿病、心脑血管疾病、肿瘤)者3例。入院时体温小于37 ℃者38例(47.50%)。临床症状表现为咳嗽54例(68.35%)，腹泻16例(20.25%)，乏力、肌肉酸痛41例(51.90%)。

1.2 79例普通型COVID-19患者的用药资料收集、分析及用药合理性评价 从本院医院信息系统(HIS)中调取2020年1月20日～2020年3月2日期间隔离病房出院的79例COVID-19确诊患者的相关数据。通过查阅电子病历收集与统计治疗过程中药物应用种类、应用例次、应用天数、应用规格、应用金额，并采用WHO推荐的合理用药指标限定日剂量(DDD)、用药频度(DDDs)、限定日费用(DDC)和药物利用指数(DUI)评价用药合理性。

DDD：治疗目标的成人药物平均日剂量。根据《中华人民共和国药典·临床用药须知》2010年版[2]、《新编药物学》第17版及2006年版《药物临床信息参考》[3]确定DDD的计算方法。对于新发急性传染病, 尚无明确的对因治疗手段, 各类药物也没有针对COVID-19的DDD值。因此，本院抗病毒药物的DDD值采用《方案》中的推荐剂量，其他种类的药物则优先选择WHO的推荐值。本院对无明确DDD，只有剂量范围的药物，采用剂量范围的中值来计算。DDDs：其数值越大，表明临床用药中对该药品的倾向性越大[4]。DDC：患者使用药物的平均日费用。DUI：评价用药剂量是否合理的标准，其数值越接近1.0，越合理，DUI>1.0提示用药超剂量，DUI<1.0提示用药剂量不足。

通过统计软件Microsoft Excel和SPSS19.0对收集到的数据包括患者性别、年龄、用药种类、用药例次、用药时间、用药费用进行描述性统计。

2 结果

2.1 79例普通型COVID-19患者用药情况 79例普通型COVID-19患者应用药物共涉及25大类药物、572种药物。25大类药物中用药例次数最多的为抗病毒化学药(132例次), 其次是干扰素(112例次)、止咳祛痰药(86例次)、肠道用药(59例次)、免疫调节药(59例次)、电解质调节药(56例次)、中草药(56例次)、保肝药(42例次)、抗菌药(38例次)、心血管系统药(37例次)、消化道系统药(33例次)、抗病毒中成药(29例次)、糖皮质激素(28例次)、大输液(22例次)、其他(22例次)、维生素类(16例次)、能量补充剂(15例次)、解热镇痛药(13例次)、胰岛素类(12例次)、升白细胞药(12例次)、骨科用药(11例次)、抗过敏药(10例次)、二类精神药品(7例次)、口服降糖药(6例次)、抗真菌感染药(3例次)。

25类药物用药时间排序靠前是止咳祛痰药、抗病毒化学药、干扰素、肠道用药以及免疫调节药，分别为1477、1127、970、473、297 d。DDDs排序前5位的药物是止咳祛痰药、抗病毒化学药、干扰素、肠道用药以及免疫调节药，DDDs分别为3 683.91、2 231.02、1 749.70、1 080.42、864.89，两者排序结果一致。

572种药物中，按应用例次排序，前10种药物分别是重组人干扰素α1b注射液、乙酰半胱氨酸片、洛匹那韦/利托那韦片(克力芝)、盐酸阿比多尔片、静注人免疫球蛋白、氯化钾缓释片、喜炎平注射液、地衣芽孢杆菌活菌胶囊(整肠生)、蒙脱石散、注射用甲泼尼龙琥珀酸钠，例次分别为79、67、57、47、31、26、26、22、21、19；按用药时间排序，前10种药物是重组人干扰素α1b注射液、乙酰半胱氨酸片、洛匹那韦/利托那韦片(克力芝)、盐酸阿比多尔片以及地衣芽孢杆菌活菌胶囊(整肠生)、氯化钾缓释片、达芦那韦/考比司他片(普泽力)、盐酸氨溴索注射液(沐舒坦)、奥美拉唑肠溶胶囊(奥克)、静注人免疫球蛋白，分别为947、759、402、327、286、212、173、162、158、146 d。

主要应用的抗病毒药物有重组人干扰素、洛匹那韦/利托那韦(克力芝)、阿比多尔片、利巴韦林注射液、达芦那韦/考比司他(普泽力)。本院常常应用两种药物联合抗病毒，其中重组人干扰素雾化+克力芝口服联合应用最多，29例次(40.28%);其次是重组人干扰素雾化+阿比多尔片口服，21例次(29.17%);重组人干扰素雾化+普泽力口服,9例次(12.5%);单用重组人干扰素雾化抗病毒8例次(5.56%)。

2.2 DDDs排序前20的药品用药合理性 DDDs排序前20的药物中，重组人干扰素α1b注射液和注射用奥美拉唑钠(奥西康)的DUI均为1，提示用药合理。其余18种药物DUI>1，尤其是注射用胸腺法新(日达仙)和盐酸氨溴索注射液(沐舒坦)的DUI远大于1，提示用量较大。

表1 Top20药物DDD、DDDs、DUI、用药时间、用药金额、DDC

3 讨论

3.1 本院普通型COVID-19患者药物应用情况 本院应用药物共25大类，用药品种广泛，其中最常用的是止咳祛痰药、抗病毒化学药、干扰素、肠道用药以及免疫调节药。应用例次最高的是重组人干扰素α1b注射液，治疗中共有78人(78/79)使用，其次为乙酰半胱氨酸片(67/79)。用药时间最长的是重组人干扰素α1b注射液(947 d)，其次是乙酰半胱氨酸片(759 d)。应用例次和用药时间都在前10位的是重组人干扰素α1b注射液、乙酰半胱氨酸片、洛匹那韦/利托那韦片(克力芝)、盐酸阿比多尔片、静注人免疫球蛋白、氯化钾缓释片、地衣芽孢杆菌活菌胶囊(整肠生)，这7种药物构成基本用药品种。另外，统计常用的20种药品，DDDs最高的是乙酰半胱氨酸片，其用药总金额排序第8位。用药总金额排序最高的是静注人免疫球蛋白，其次为重组人干扰素α1b注射液(运德素500)。DDC最高的是静注人免疫球蛋白，其次为人血白蛋白，生物制品的费用高与单价高有关，而按照DDDs排序，静注人免疫球蛋白排第11位，人血白蛋白排第15位。药物利用指数DUI普遍大于1,其中4种药品DUI>1.5，特别是注射用胸腺法新(日达仙)和盐酸氨溴索注射液(沐舒坦)的DUI大于2，提示用药过量，这可能与临床实际大量需要有关。

对比当时《方案》中推荐用药和本院用药情况，本院主要抗病毒药物重组人干扰素、洛匹那韦/利托那韦(克力芝)、阿比多尔片、达芦那韦/考比司他(普泽力)的剂量、规格、疗程基本符合《方案》中推荐的用药规范。《方案》在重型和危重患者的治疗中特别提到 “应当注意较大剂量糖皮质激素由于免疫抑制作用，会延缓对冠状病毒的清除”，本院在普通型患者治疗中使用糖皮质激素不尽合理，有待规范。《方案》中提出“要注意洛匹那韦/利托那韦相关腹泻、恶心、呕吐、肝功能损伤等不良反应，本院在临床治疗中不少患者出现腹泻症状，予以地衣芽孢杆菌胶囊(整肠生)和蒙脱石散止泻和肠道菌群调整治疗，其中蒙脱石散的DUI=1.91，提示用量较大。

3.2 本院普通型COVID-19患者抗病毒药应用的合理性 对于普通型COVID-19患者，本院采用α-干扰素注射液雾化为主抗病毒治疗方案，《方案》虽没有对干扰素的疗程严格规定，但推荐其DDD剂量为成人每次500万U或相当剂量加入灭菌注射用水，雾化吸入，每日两次。本研究结果显示，重组人干扰素α1b注射液是治疗COVID-19最常用的处方药,其使用频率高，使用疗程也最长，单一疗法或联合用药，共使用了79例次(78/79)，其DUI接近1，说明本院参照指南中的推荐剂量用药。但是，α-干扰素在临床主要经皮下、肌肉或静脉给药，而在不断更新的《方案》中，α-干扰素雾化吸入给药属于超说明书范畴。本院所应用的干扰素有重组人干扰素α1b注射液和重组人干扰素α2b注射液两种，均属于I型干扰素，相对分子质量大，雾化吸入从肺部不易被吸收，相对生物利用度较低[5,6]。同时，α-干扰素是一类高活性的蛋白质类药物，稳定性较差，采用雾化吸入的方式存在热变性的可能[7]。有研究[7]报告，α-干扰素雾化用于治疗小儿病毒性肺炎，不良反应为发热、萎靡不振、粒细胞减少、腹泻、皮疹。但也有研究报告，α-干扰素雾化用于治疗病毒性肺炎并未发现严重不良反应[8]。鉴于我国尚无专用雾化制剂，α-干扰素在特殊时期的应用需严格管理，雾化给药方面的安全性、有效性评估还需要进一步论证。

除应用干扰素雾化抗病毒外，本院多数患者还同时使用洛匹那韦/利托那韦(克力芝)单独口服或联合阿比多尔片抗病毒治疗，本院克力芝DDDs值较大，提示其使用最为广泛。《方案》(试行第六版)对洛匹那韦/利托那韦新增了使用疗程不超过10 d的建议,本院对洛匹那韦/利托那韦的使用疗程平均约为7 d，说明本院所采用的剂量、疗程基本符合用药规范。除此之外，第六版《方案》还根据临床经验新增了阿比多尔在抗病毒治疗方案中的应用，并规定疗程不超过10 d。本院阿比多尔DUI值接近1，平均疗程约为7 d，基本符合用药规范。有研究指出,阿比多尔[9]对非典型肺炎和中东呼吸道综合征有一定抑制作用，但因为这两种疾病的患者人数在疫情过后显著下降，无法完成更大规模和更多临床测试。由于COVID-19发展迅猛，这些药物只作为试验性治疗，其疗效和合理性仍需要进一步探讨。

中成药和中药注射剂在《方案》中也有推荐。本院采用国医大师周仲瑛教授团队研究制定的中医辨治方案对约71%COVID-19患者进行中成药治疗。中药治疗采用辨证原则，主要功能是清热解毒、散风透邪、祛湿化痰。另外，喜炎平注射液应用例次为26次，使用较为广泛。由于病例数量较少，关于中医中药对COVID-19抑制效果的研究尚未开展，无法判断其应用的疗效与合理性，后续的临床疗效有待进一步考证。

3.3 本院普通型COVID-19患者止咳祛痰药物应用的合理性 本院在治疗中常使用乙酰半胱氨酸片抗炎、抗纤维化，67例次的患者使用乙酰半胱氨酸片。排名前20位的药物DDDs排序中，乙酰半胱氨酸片和盐酸氨溴索注射液(沐舒坦)排名均在前5位之内，且他们的DUI都较高，说明使用剂量较大且使用广泛。其中，盐酸氨溴索注射液(沐舒坦)的DUI达2.14，说明该药存在过量使用现象。

通常情况下，药物过量可能给患者带来身体和经济的双重负担，不利于疾病康复，且可能增加出现心理问题的风险。但是，与许多学者报道[10]的结果类似，本院67.50%的COVID-19患者存在咳嗽症状，且患者小气道中黏液分泌较多，容易造成气道堵塞，影响肺通气功能，尤其是重症患者，小气道中黏液的黏稠度较高，如果不及时稀释排出，可导致低氧血症甚至急性呼吸窘迫综合征(ARDS)的发生，最终导致死亡。盐酸氨溴索的药理作用包括溶解黏液和黏蛋白，还可增强纤毛运动，有助于气道内黏稠痰液的排出，小剂量应用该药即可发挥稀释痰液和促进排出的作用，而大剂量应用该药可促进肺表面活性物质合成，提高肺泡表面张力，还可发挥抗氧化损伤和抑制炎症反应的作用[11]，从而有助于纠正低氧血症和ARDS。乙酰半胱氨酸可通过裂解机体黏蛋白中的二硫键来稀释痰液浓度，促进其排出，还具有一定的免疫调节作用，有助于提高机体免疫力，发挥抗炎功效；另外该药可通过减少病原体在呼吸道的黏附来抑制其生长和繁殖，其与盐酸氨溴索的联合应用可发挥协同功效[12]。因此，本院对COVID-19患者选择使用大量的盐酸氨溴索注射液(沐舒坦)和(或)乙酰半胱氨酸进行治疗，可能属于缓解这一病理现象之需。鉴于COVID-19是一种新发疾病，相关药物的应用剂量和途径仍然处于摸索阶段，虽然79例患者住院期间未发现药物相关性不良反应，但其临床用量和安全性还有待进一步论证。

3.4 本院普通型COVID-19患者免疫调节药应用的合理性 本研究中，静注人免疫球蛋白的总用药金额及DDC排名第一，但是其DUI=0.95，提示用药基本合理。而胸腺法新(日达仙)的用药金额并不高，但其DUI高达2.92 ，说明在治疗中，日达仙使用过量。胸腺法新说明书的指导用量是1.6 mg皮下注射，每周2次，每次应相隔3～4 d，而本院的常规用法是1日1次或隔日1次，本研究应用频次明显偏大，属于超说明书使用。建议胸腺法新在COVID-19患者中的治疗剂量和频次需要参考更多循证医学和患者的具体情况。COVID-19患者往往为老年或者合并基础疾病的患者，且淋巴细胞计数和CD4+细胞计数显著下降，这类患者特别需要免疫支持、抗病毒及抗感染治疗，因此，临床采取针对性的免疫调节治疗显得尤为重要。在缺少特效药之际，胸腺肽对改善细胞免疫损伤的患者有一定疗效，其有助于改善肺功能与T淋巴细胞亚群水平，从而提高治疗有效率，降低患者死亡风险。在缺乏用药经验的情况下，大剂量的免疫增强治疗是否能够缩短病程、提高治愈率仍需要进一步通过临床试验加以验证。

3.5 本院普通型COVID-19患者其他用药情况的合理性 本研究中，肠道用药的使用频率和应用天数较高，其中地衣芽孢杆菌胶囊(整肠生)和蒙脱石散的DDDs使用频率最高，疗程较长，主要用于止泻和调节肠道菌群。蒙脱石散的DUI高达1.91，提示使用过量。根据病程记录记载，部分患者在住院期间有腹泻的情况，严重者诉腹泻一天7～8次，这种情况考虑到可能与COVID-19易引起腹泻这一临床特点[13]相关,也可能与抗病毒药的不良反应有关。本院20%的患者在住院期间出现不同程度的腹泻症状，人数明显高于Wang等[13]以及杜斌等[14]报道中COVID-19患者不到3%出现腹泻症状的人数，而抗病毒制剂中洛匹那韦/利托那韦(克力芝)除了具有一定的肝脏和心脏毒性外，最常见的不良反应就是腹泻、恶心、呕吐等症状，住院患者出现腹泻的原因可能主要来源于药物不良反应。

为防治药物毒性或病毒可能造成的肝损伤, 临床可适当应用保肝药如还原型谷胱甘肽等。本研究中保肝药物的DUI均接近1，说明药物使用合理。

本院糖皮质激素的DDDs排名第10，其中最常用的是注射用甲泼尼龙琥珀酸钠，达19例次，剂量为40 mg/d,同时还给予奥美拉唑预防使用激素造成的胃肠道出血。尽管其DUI接近于1，但据《方案第七版试行》仅在重型与危重型COVID-19的其他治疗措施中明确提到“对于氧合指标进行性恶化、影像学进展迅速、机体炎症反应过度激活状态的患者，酌情短期内(3～5 d)使用糖皮质激素”，结合本研究79例普通型COVID-19患者，无重症及危重患者，表明糖皮质激素在临床使用不尽合理，有待考证。

总之，本院存在抗病毒制剂、干扰素和止咳化痰药在治疗过程中用量较大的情况，尤其雾化用干扰素也属于超药品说明书用药现象，存在一定安全隐患，提示有必要对干扰素进一步研究开发适合雾化的剂型。同时，治疗中也会出现盲目使用激素类等欠适宜的用药情况。本研究采用WHO公认的药物评价手段回顾性评价用药情况，有助于发现存在的问题，为提高临床用药的合理性及进一步探讨与优化COVID-19患者的用药方案提供依据。