替罗非班治疗进展性脑梗死临床观察

马冬璞 肖茜茜 李菲菲 朱小倩 梁冬忆 牛金朵 赵志玲

郑州大学附属郑州中心医院，河南 郑州 450000

进展性缺血性脑卒中(PIS)是指缺血性脑卒中引起轻微的神经功能缺损症状，但呈进行性加重，在48～72 h内仍不断进展，引起严重的神经功能缺损症状[1]。现关于PIS在国内外均无统一的定义和诊断标准，国外普遍采用卒中量表(NIHSS) 评分定义，即脑卒中后，卒中量表(NIHSS) 评分增加2分以上[2]。PIS发生率为26%～43%[3]，致残率及病死率较高，目前尚无可靠有效的治疗措施。近年来，很多医师都在明确其病因，为采取措施及早干预，最大限度地减缓或阻止病情的进展，以减少患者的发生率及病死率，最大可能地改善患者的预后。关于PIS患者，目前临床上常采用阿司匹林联合氯吡格雷抗血小板聚集治疗，近年来，又出现了新型抗血小板聚集药物，常用的有替罗非班，但安全性及有效性需要更多的研究去证实。盐酸替罗非班作为血小板膜糖蛋白Ⅱ b/Ⅲa(GP Ⅱ b/Ⅲa)受体拮抗剂，在急性冠脉综合征以及冠脉介入治疗中应用广泛，且安全有效。目前一些研究探讨了替罗非班在急性缺血性脑卒中的应用，显示具有快速抑制血小板聚集、溶解微血栓、提高血管再通率的疗效。我科在治疗静脉溶栓后仍出现进展的脑梗死患者，发现给予应用替罗非班后能够改善患者神经功能缺损症状，尤其是小动脉闭塞型患者，但关于替罗非班对小动脉闭塞型缺血性脑卒中效果优于其他类型缺血性脑卒中的研究较少，尚未得出较明确的结论，因此我们设计了本研究，进一步指导临床上替罗非班的应用。

1 对象与方法

1．1对象选取2017-01—2018-12确诊为进展性缺血性脑卒中的101例患者。所有患者行阿替普酶或尿激酶静脉溶栓治疗，且溶栓后临床症状(神经功能缺损程度)出现加重，根据是否应用替罗非班分为观察组和对照组，其中观察组61例，对照组40例。观察组中患者根据发病机制不同，将患者分为两种类型，大动脉粥样硬化型(B组)及小动脉闭塞型(A组)。其中大动脉粥样硬化型28例，小动脉闭塞型33例。入组标准：年龄18～80岁；首次发病，结合影像学及临床表现诊断为脑梗死，且接受静脉溶栓治疗；发病时间<24 h，治疗过程中出现病情变化，NIHSS评分下降>2分，复查颅脑CT排除出血。排除标准：年龄<18岁或>80岁；出血性梗死、TIA 及颅内动脉再发梗死患者；大动脉粥样硬化型接受介入治疗患者；心源型脑梗死患者；发病机制不明的脑梗死患者；合并痴呆或精神疾病者；合并严重心、肝肾等脏器疾病者。本项研究均在郑州市中心医院伦理委员会批准及患者或家属知情同意情况下进行。

1．2方法入组患者在接受静脉溶栓(阿替普酶或尿激酶)及常规治疗后仍出现神经功能缺损程度加重，复查颅脑CT无出血后，根据是否应用替罗非班分为观察组和对照组，观察组中根据发病机制不同，分为大动脉粥样硬化型和小动脉闭塞型。观察组中经家属同意，加用盐酸替罗非班注射液(恒康，鲁南贝特制药有限公司，国药准字H20173030)，先静推4～6 μg/kg替罗非班，然后持续静脉5～8 μg/(kg·h)泵入，与常规抗血小板聚集药物重叠2 h后停。对照组中溶栓24 h后复查颅脑CT无出血，加用常规抗血小板聚集药物治疗。常规治疗：给予抗动脉粥样硬化、营养神经、建立侧支循环、清除自由基等对症支持治疗。

1．3评价指标评估2组中加重时、加重后1 h、2 h、12 h、24 h及7 d的NIHSS评分，3个月的mRS评分，不良反应发生率及病死率。分析观察组两种类型之间加重时、加重替罗非班治疗后1 h、2 h、12 h、24 h及7 d的NIHSS评分，3个月的mRS评分。

1．4不良事件依据临床表现、检验及影像评估并记录血小板下降、消化道出血、颅内出血、泌尿道出血、牙龈及皮肤黏膜出血等不良事件的发生率及病死率。

2 结果

2．1 2组一般资料比较观察组61例患者中男32例(52.5%)，女29例(47.5%)；年龄31～80(62.43±9.60)岁；高血压34例(55.7%)；糖尿病26例(42.6%)；冠心病20例(32.8%)；高脂血症36例(59%)；吸烟 31例(50.8%)；饮酒29例(47.5%)。对照组40例患者中男18例，女22例；年龄34～80(63.33±10.91)岁；高血压21例(52.5%)；糖尿病22例(55%)；冠心病11例(27.5%)；高脂血症22例(55%)；吸烟18例(45%)；饮酒17例(42.2%)。2组比较，在年龄、性别、高血压、糖尿病、冠心病、高脂血症、吸烟及饮酒方面差异无统计学意义。见表1。

表1 2组一般资料比较 [n(%)]Table 1 Comparion of general data of the 2 groups [n(%)]

2．2 2组NIHSS评分及MRS评分比较观察组入院时及加重时NIHSS评分均低于对照组，2组间差异无统计学意义(P>0.05)；观察组1 h、2 h、12 h、24 h及7 d的NIHSS评分均低于对照组，2组间差异有统计学意义(P<0.05)；观察组3个月的mRS评分低于对照组，2组间差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

评分观察组(n=61)对照组(n=40)t值P值NIHSS评分(加重时)7.03±1.437.82±2.63-1.7440.087NIHSS评分(加重后1h)4.74±1.587.68±2.81-6.0100.000NIHSS评分(加重后2h)4.74±1.587.73±2.88-5.9910.000NIHSS评分(加重后12h)4.70±1.537.78±2.91-6.1330.000NIHSS评分(加重后24h)4.70±1.537.65±2.81-6.0710.000NIHSS评分(加重后7d)4.30±1.697.50±2.73-6.6460.000MRS评分(3个月)2.62±1.043.53±0.96-4.4050.000

2．3观察组中A组与B组一般资料比较A组与B组比较，2组在年龄、性别、高血压、糖尿病、冠心病、高脂血症、吸烟及饮酒方面差异无统计学意义。见表3。

表3 2组一般资料比较 [n(%)]Table 3 Comparison of general data of the 2 groups [n(%)]

2．4观察组中A组与B组NIHSS评分及MRS评分比较观察组中小动脉闭塞型(A组)入院时及加重时NIHSS评分均高于大动脉粥样硬化型(B组)，2组间差异无统计学意义(P>0.05)；A组1 h、2 h、12 h、24 h及7 d的NIHSS评分低于B组，差异有统计学意义(P<0.05)。3个月的mRS评分低于B组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

评分A组(n=33)B组(n=28)t值P值NIHSS评分(加重时)7.33±1.056.68±1.72-1.7540.087NIHSS评分(加重后1h)4.36±1.415.18±1.68-2.6010.044NIHSS评分(加重后2h)4.36±1.415.18±1.68-2.6010.044NIHSS评分(加重后12h)4.33±1.415.14±1.58-2.1160.039NIHSS评分(加重后24h)4.33±1.415.14±1.58-2.1160.039NIHSS评分(加重后7d)3.88±1.584.79±1.71-2.1550.035MRS评分(3个月)2.36±1.062.93±0.94-2.1900.033

2．5 2组患者不良事件比较观察组出血方面不良事件8(13.1%)，对照组6(15.0%)，差异无统计学意义(t=0.789，P=0.072)。

3 讨论

进展性缺血性脑卒中是脑血管动脉粥样硬化引起的血管狭窄，在狭窄部位形成急性血栓，导致神经功能缺损症状加重，具有高发病率、高致残率和高病死率，目前仍是威胁患者生命的疾病之一。近年来，很多临床医师已密切关注引起缺血性卒中进展的危险因素，并采取措施阻止或减缓缺血性卒中的进展。但关于进展性缺血性脑卒中发病机制及病理改变目前尚无明显定论，相关研究[4]表明颈动脉粥样狭窄以及不稳定斑块的形成是造成患者病情恶化的重要因素。分析其中的原因可能与斑块形成引起管腔狭窄导致供血部位缺血以及不稳定斑块发生脱落及栓塞密切相关。颅内侧支循环建立不良，也会引起脑卒中进展，机制为侧支循环的病变导致颅内灌注不足，进而出现严重的缺血及缺氧加重脑组织的受损，出现神经功能症状加重。超早期静脉溶栓在急性缺血性脑卒中被推荐，被证实能够快速有效地开通闭塞血管。但静脉溶栓后血管再通中仍有14%～34%出现再次闭塞[5-6]，导致患者神经功能缺损症状加重，预后差。现许多临床试验尝试采用新型抗血小板聚集药物减缓或阻止静脉溶栓后卒中的进展，进而改善患者的预后。替罗非班作为目前国内应用广泛的GPⅡ b/Ⅲa受体拮抗剂(GPI，GPⅡ b/Ⅲa inhibitor)，属于小分子非肽类具有可逆性的络氨酸衍生物，作用靶点是血小板聚集、血栓形成的最终共同通路，受体的结合位点被占据，有效地阻断GPⅡ b/Ⅲa受体与纤维蛋白原相结合，并能抑制致聚剂(二磷酸腺苷及凝血酶等)诱导的血小板聚集，从而使具有急性不稳定斑块的血管不能快速形成血栓[7-12]，且能够改善血管内皮功能[13]。替罗非班在给予负荷剂量5～10 min内即可发挥血小板聚集的抑制作用，达峰时间比较短(一般<30 min)，1 h内即可达到血浆的稳态浓度，因它的半衰期短，需持续给药，但抗血小板聚集的作用是可逆的，在停药4 h后血小板的功能可得到迅速恢复[14-18]，因此该药在阻止血栓形成的同时并未显著增加出血等不良事件的发生，安全性较高。但需要注意的是，替罗非班的代谢途径主要是从尿道及胆道排出，在健康的人群中应用时无需调整剂量；对于肾功能不全的患者需要调整剂量，若肌酐清除率<30 mL/min，替罗非班的半衰期可延长3倍，出血风险高，因此剂量应考虑减半。相关研究表明，急性形成血栓的成分主要是聚集的血小板，GPⅡb/Ⅲ a是糖蛋白，位于血小板的表面，给予患者替罗非班应用后，能够发挥与GPⅡb/Ⅲ a受体的高度特异的亲和力，溶解新鲜的血栓，进而改善患者的神经功能缺损程度。

本研究中2组患者在年龄、性别、危险因素、入院时及病情进展时NIHSS评分方面差异无统计学意义。且应用替罗非班未增加患者出血的风险，2组间差异无统计学意义。但本研究中静脉溶栓后症状仍加重的患者给予替罗非班，可改善进展性脑梗死患者神经功能缺损症状，且出血风险低，尤其对小动脉闭塞型进展性脑梗死患者效果最佳，与既往研究[19-21]中应用替罗非班治疗的预后倾向优于对照组，颅内出血的风险并未增加，且替罗非班对小动脉闭塞型PIS的疗效明显优于大动脉粥样硬化型PIS相符。关于替罗非班对小血管闭塞效果最佳的原因可能与卒中进展的机制相关，一般大动脉闭塞引起的梗死面积大，血栓的重新形成或者栓子脱落的风险比较高；然而，小动脉闭塞型脑梗死，是由穿支动脉闭塞引起的，多数无大脑皮质受损的表现，影像评估多数梗死面积小或脑干受累，因此治疗效果更佳。SEITZ等[22]借助MRI弥散成像和灌注成像观察到对于急性缺血性脑卒中rt-PA静脉溶栓的患者，给予替罗非班后，可使脑梗死面积减少50%，暗示替罗非班对于急性脑梗死有保护作用，可以使该类患者微血管内的微血栓得到溶解。

本研究发现替罗非班能够有效改善进展性脑梗死患者的神经功能缺损程度且安全性高，特别对小动脉闭塞型患者的临床疗效最佳。但是本研究病例仅我院卒中中心神经重症患者，为单中心研究，样本数量有限，需进一步多中心大样本研究明确其治疗价值。