多模式MRI指导下超时间窗进展性脑梗死静脉溶栓临床研究

成红学 邵春香 黄宝和 张小喜

焦作煤业集团中央医院，河南 焦作 4540000

急性脑梗死是由于局部血液循环障碍，导致神经细胞水肿、坏死，早期治疗是获得良好预后的关键，静脉溶栓可以迅速恢复脑血流[1]，改善症状，是治疗的首选方法；发病4.5 h内行阿替普酶静脉溶栓，取得很好的临床疗效，但静脉溶栓时间窗窄，限制了许多急性脑梗死患者的治疗[2]；因此，如何扩大时间窗，筛选、救治更多的患者，一直是研究的热点，近年来，随着影像技术的发展，多模式MRI成像在急性脑梗死的救治中发挥越来越重要的作用，对于大血管闭塞的急性脑梗死患者，根据DAWN试验及DEFUSE-3试验，血管内治疗的时间窗可以延迟到24 h[3]，能显著改善预后，降低致残率；而对于超时间窗、不适合血管内治疗的脑梗死患者，能否进行静脉溶栓治疗、降低病死率，高质量的试验研究还比较少；进展性脑梗死(progressive cerebral infraction，PCI )是指出现神经功能损伤后，在发病后6 h～1周内症状呈阶梯式和渐进式加重，是急性脑梗死的一个临床亚型，病因复杂，具有致残率高、治疗难度大的特点，常规抗血小板聚集等治疗预后差，因此，早期积极采取有效的治疗方法，控制临床症状进展、改善预后是治疗的关键。我们采用多模式MRI成像，在PWI/DWI不匹配指导下，选取超时间窗PCI患者，应用低剂量阿替普酶个体化静脉溶栓，探讨治疗效果及安全性，为临床治疗提供依据。

1 资料与方法

1．1一般资料选取2016-01—2018-11焦作煤业集团中央医院收治的发病6～12 h PCI患者70例为观察对象，男44例，女26例，年龄31～65(52.14±6.51)岁，随机分为溶栓组35例和未溶栓组35例。入选患者均为首次发病，排除心源性脑梗死、外伤性卒中、伴严重心、肝、肺、肾等器官功能疾病者，排除大血管病变及意识障碍患者；符合中国急性缺血性脑卒中诊治指南(2014版)诊断标准；治疗前行多模式磁共振检查，根据PWI/DWI不匹配来确定缺血半暗带，PWI异常灌注区直径>2 cm且PWI/DWI不匹配≥20%，低灌注定义为达峰时间>6 s；2组患者一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)。

1．2治疗方法患者入院后化验血常规、凝血功能，西门子1.5T磁共振行常规T1WI、T2WI、DWI序列、MRA序列、PWI序列扫描，确定患者DWI范围及梗死面积；溶栓组给予低剂量阿替普酶(0.6 mg/kg)静脉溶栓，总剂量的10%静脉注射，剩余剂量1 h内静脉泵入；未溶栓组给予抗血小板聚集治疗；溶栓后复查头颅CT，排除出血，24 h后口服抗血小板聚集药物。

1．3疗效评价比较2组患者治疗后1 d、7 d、14 d NIHSS评分变化、90 d良好预后率(mRS≤2)及症状性出血发生率。疗效评定：痊愈：NIHSS评分减少91%～100%，显效：NIHSS评分减少46%～90%，有效：NIHSS评分减少18%～45%，无效：NIHSS评分变化小于17%。

2 结果

2．1 2组患者NIHSS评分比较治疗后1 d，溶栓组NIHSS评分与未溶栓组比较，差异无统计学意义(t=0.473，P=0.639)；治疗后7 d、14 d，溶栓组NIHSS变化与未溶栓组比较，差异均有统计学意义(t=3.833，P=0.001)、(t=6.376，P<0.001)。见表1。

2．2 2组患者临床疗效比较溶栓后14 d，溶栓组治疗有效率高于未溶栓组，差异有统计学意义(χ2=4.058，P=0.044)。见表2。

2．3 2组患者出血发生率及90 d mRS≤2例数比较治疗后24 h，颅内出血发生率比较，2组差异无统计学意义(χ2=1.061，P=0.303)；其他部位出血，溶栓组出现牙龈出血2例，2组比较差异无统计学意义(χ2=2.059，P=0.151)；90 d mRS≤2分患者，溶栓组与未溶栓组比较，差异有统计学意义(χ2=4.644，P=0.031)。见表3。

组别n治疗1d治疗后7d治疗后14d溶栓组35(10.2±1.0)a(8.3±1.1)c(7.6±0.7)c未溶栓组35(10.1±1.3)b(9.2±0.9)d(8.6±0.6)d

注：a与b比较，P>0.05；c与d比较P<0.05

表2 2组患者临床疗效比较 [n(%)]Table 2 Comparison of clinical efficacy between two groups of patients [n(%)]

注：a与b比较，P<0.05

表3 2组患者出血发生率、90 d mRS≤2分比较 [n(%)]Table 3 Comparison of bleeding rates and 90 d mRS ≤ 2 points in two groups of patients [n(%)]

注：a与b比较，P>0.05；c与d比较P<0.05

3 讨论

随着经济发展，人口老龄化，脑血管病发病率逐年增加，对我国人民的健康及生活构成严重威胁，急性脑梗死占全部脑血管病的60%～80%[4]，由于其发病率和致残率高，给家庭和社会造成很大的负担；脑组织完全中断供血后很快导致不可逆坏死，坏死区与正常脑组织之间为缺血半暗带，其血流灌注低于正常水平，长时间不能恢复就变为核心梗死区，故脑梗死的早期治疗是挽救缺血半暗带，缩小梗死体积[5]，最有效的治疗是血管再通，包括静脉溶栓、动脉溶栓、动静脉联合溶栓、机械取栓等，动脉溶栓需要特殊的设备、耗时长、有一定的操作风险，需要专业技术人员，难以常规开展，因此，静脉溶栓是首选治疗方法。脑梗死患者应用rt-PA静脉溶栓，能有效改善症状，而且越早静脉溶栓，神经功能评分改善越明显。近期一项荟萃分析提示，rt-PA静脉溶栓，可降低脑梗死患者的长期病死率[6]。

急性脑梗死最佳治疗时间是<6 h，随着医院卒中中心的建设以及绿色通道的建立，静脉溶栓患者的比例越来越高，但在实际工作中，由于各种原因，很多患者到达医院诊治时已经超过溶栓时间窗，因此能溶栓的患者仍然很少。SAVER等[7]的一项研究表明，40%的患者到达急诊室时超过3 h。研究显示[8]，2012年荷兰的溶栓率仅为14.6%。MERINO等[9]指出，急性脑梗死患者的缺血半暗带可持续24 h，甚至更长时间。BARON等[10]研究提出缺血半暗带转化为不可逆梗死具有动态性，个体化扩大时间窗治疗，能显著改善预后。因此，国内外学者尝试扩大溶栓时间窗治疗脑梗死，取得很好疗效。

随着多模式MRI技术的发展，利用PWI/DWI不匹配指导静脉溶栓，DWI病变范围小于PWI时，其相差的体积可能为缺血半暗带，用组织时间窗代替传统意义的时间窗，成为合理化筛选患者、提高溶栓率的有效方法，ATLANTIS试验、EPITHEET试验、ECASS-1/2/3试验[11]，均通过多模式影像检查来筛选溶栓患者，效果良好。研究显示[12-13]，在<9 h的时间窗内，利用PWI/DWI不匹配来筛选溶栓患者，可得到良好的血流再灌注及临床预后。PCI指发病后症状、体征仍逐渐加重的一类脑梗死，国内外对PCI的定义尚不统一，常规治疗效果不满意，PCI患者的病情进展率高，神经功能损害较为明显，且增加远期中枢神经系统的并发症。文献报道，早期病情进展与患者3个月不良预后相关[14]。

我们对超时间窗的PCI患者，在多模式MRI指导下低剂量阿替普酶静脉溶栓，治疗后1 d，溶栓组NIHSS评分与未溶栓组比较，差异无统计学意义(t=0.473，P=0.639)；治疗后7 d 、14 d，溶栓组NIHSS变化与未溶栓组比较，差异均有统计学意义(t=3.833，P=0.001；t=6.376，P<0.001)；溶栓后14 d，溶栓组有效率77.14%，未溶栓组有效率57.14%，差异有统计学意义(χ2=4.058，P=0.044)，提示超时间窗后，严格筛选患者静脉溶栓，仍可以使部分患者获益，改善预后。出血转化是溶栓后严重并发症，通常发生在治疗后24 h 内，分为出血性梗死和脑血肿形成，严重者导致患者死亡。研究显示[15-16]，脑出血发生率与溶栓时间窗密切相关，时间窗越短，治疗后脑出血发生率越低。2016年新英格兰杂志发表的一篇研究显示[17]，低剂量与常规剂量阿替普酶疗效相当，而出血并发症显著降低；ENCHANTED 研究也显示[18]，低剂量(0.6 mg/kg)rt-PA与标准剂量(0.9 mg/kg) 相比预后相当，而症状性颅内出血率更低。因此，我们对于超时间窗的PCI患者，应用低剂量阿替普酶静脉溶栓，取得很好临床疗效，出血风险无明显增加，颅内出血并发症比较，2组差异无统计学意义(χ2=1.061，P=0.303)；其他部位出血，溶栓组出现2例牙龈出血，给予局部压迫血后症状缓解，2组比较差异无统计学意义(χ2=2.059，P=0.151)；90 d mRS≤2分患者，溶栓组与未溶栓组比较，差异有统计学意义(χ2=4.644，P=0.031)；提示在发病12 h内，基于灌注影像的PWI/DWI不匹配可指导溶栓治疗，临床效果明显，可以使更多脑梗死患者得到更有效的救治，为临床治疗方案的选择提供依据。本研究为单中心研究，样本量较少，可能出现患者的选择偏倚，有一定的局限性，需以后进一步大样本量研究，为临床治疗提供更多的证据。

在多模式MRI成像PWI/DWI不匹配指导下，对于超时间窗PCI患者实施个体化治疗，应用低剂量阿替普酶静脉溶栓，获得较为理想的临床治疗效果，改善了患者的短期预后，出血并发症无明显增加，安全有效，使溶栓时间窗不局限在6 h内，对指导临床治疗有重要意义。