丹参多酚酸治疗前循环急性脑梗死的疗效与安全性分析

徐晓玉 王朝刚 张晓曼

郑州市第一人民医院，河南 郑州 450004

急性脑梗死是临床常见的神经科疾病，随着人们生活水平的提高，致病危险因素增加，急性脑梗死发病率呈持续增长态势[1]。该病致残率极高，严重影响患者生活质量，给患者本人和家庭带来极大的负担[2-3]。前循环脑梗死更因其可能累及语言、运动、感觉等功能而受到重视，而与后循环血管比较，前循环脑动脉在结构上缺少代偿来源，因此前循环脑梗死在临床上发生更多[4]，选择安全、有效的治疗药物成为亟待解决的问题。注射用丹参多酚酸可以起到改善供血、抗氧化应激的作用，并有神经营养和保护、促进神经再生的作用，能够减缓脑梗死面积的扩展，改善脑梗死患者神经功能，对急性缺血性脑卒中有效[5-7]。本次研究纳入112例前循环脑梗死患者为研究对象，观察注射用丹参多酚酸对急性脑梗死患者神经功能、残障水平的影响，并对比不良事件发生情况，评价其治疗急性脑梗死的有效性和安全性。

1 资料与方法

1.1研究样本选取急性脑梗死患者112例，均为2017-01—2018-12在郑州市第一人民医院高级卒中中心住院的患者，所有患者符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014》的诊断标准，均经头颅磁共振成像 (MRI)检查确诊为急性脑梗死，并排除出血性梗死。入组标准：年龄18～80 岁；就诊事件为发病4.5～72 h；NIHSS评分>6分；前循环脑梗死；不适宜或不同意行血管内介入治疗；同意接受观察及随访方案。排除标准：后循环梗死患者；合并严重心、肝、肾功能不全者；因合并意识障碍或精神异常而不能配合查体者；近期有活动性出血史者；血液病患者或有严重出血倾向者；妊娠和哺乳期女性患者；有药物过敏史而不能接受注射用丹参多酚酸治疗者；不签署观察及随访知情同意书者。将研究对象按照1∶1比例随机分配到治疗组和对照组各56例。

1.2治疗方法依据《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014》，所有患者接受规范的抗血小板聚集、他汀类药物、脑保护治疗及神经康复等基础治疗，在基础治疗的基础上，治疗组加用注射用丹参多酚酸 (天津天士力之骄药业有限公司，规格0.13 g/支，产品批号20170103)0.13 g，用法为将0.13 g注射用丹参多酚酸溶于250 mL 0.9% 氯化钠注射液中静滴，1次/d；2组均以14 d为1个疗程。

1.3观察指标比较2组患者治疗前及治疗14 d后NIHSS评分变化情况、治疗后90 d随访mRS评分情况作为治疗有效性评价指标。比较2组患者接受治疗期间出现药物相关严重不良反应情况、治疗后90 d内出现症状性缺血性脑卒中、症状性脑出血、心肌梗死或其他原因致死情况，以评价药物治疗安全性，严重不良反应的判断依据卫生部《药品不良反应报告和监测管理办法》标准判定。

2 结果

2.1研究样本基线信息比较观察组入组56例，其中1例因家庭原因提前出院并拒绝接受随访，1例中止治疗转院，最终54例接受完整治疗及随访，年龄(58.61±12.70)岁，其中男28例，女26例；对照组入组56例，1例脱访，最终55例接受完整治疗及随访，年龄(59.24±11.90)岁，其中男27例，女28例。2组患者烟酒嗜好、高血压、糖尿病、高脂血症、房颤、既往卒中史等差异均无统计学意义(P>0.05)，入组时基线NIHSS评分、发病前mRS评分比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

2.2 2组治疗14dNIHSS评分比较治疗14 d后2组NIHSS评分均低于治疗前，且治疗组NIHSS评分显著低于对照组(P<0.05)。见表2。

2.3 2组治疗后90d改良Rankin评分比较入组治疗后90 d随访，2组mRS评分比较，治疗组mRS评分显著低于对照组(P<0.05)。见表3。

2.4安全性比较治疗过程中，治疗组1例出现一过性面部潮红，1例出现一过性胸闷、心悸不适，对照组1例出现一过性胸闷不适，但心电图及肌酸激酶同工酶检查均无异常，减慢滴速后症状均缓解并消失，未出现致死性不良反应，未出现因药物治疗导致的残障加重、住院时间延长。治疗组1例因治疗过程中病情有进展，复查头部DWI扫描发现有HI-1型出血转化，未终止治疗方案，患者预后良好；对照组1例出现梗死后出血转化。2组间不良事件发生情况比较差异无统计学意义 (P>0.05)。见表4。

表1 治疗前2组基线水平一般信息比较Table 1 Comparison of baseline information between two groups

注：与对照组比较，*P>0.05

表2 治疗14d后2组NIHSS评分变化情况比较Table 2 Comparison of NIHSS score between two groups

注：与治疗前比较，*P<0.05；与对照组比较，#P<0.05

表3 90d后2组mRS评分分布情况比较 (n)Table 3 Comparison of mRS score between two groups 90 days after treatment (n)

注：与对照组比较，*P<0.05

3 讨论

急性脑梗死因其极高的发病率、病残率及病死率而带给患者及家属极大的心理负担和社会负担[8]。在急性脑梗死的超早期治疗措施中，抢救缺血半暗带、尽快恢复或改善梗死区域的血液循环以减轻或避免继发性的神经元损伤，已成为治疗共识[7]。因此，时间窗内的重组人组织型纤溶酶原激活剂(rt-PA)静脉溶栓是治疗急性脑梗死的重要手段[9]，并得到越来越多的循证证据支持[7，10-12]。然而超过时间窗的患者使用rt-PA静脉溶栓治疗却并不能有效获益，对于超过溶栓时间窗的前循环大动脉闭塞患者，介入治疗可能仍能挽救一部分脑组织[11-14]，不过手术并发症和昂贵的费用却也让一部分病人望而却步[15]。虽然有国内外学者做过专门的经济学分析认为，卒中患者如果接受积极介入治疗，从长期的效价比来看是有效的、值得的[15-17]，但仍有患者不能接受介入治疗。因此，寻找急性脑梗死有效且安全的药物治疗手段，成为一种切实的临床需求。

表4 治疗中及治疗后90d内2组不良事件发生情况比较 (n)Table 4 Comparison of adverse effects between two groups in during 90 days after treatment (n)

注：与对照组比较，*P>0.05

注射用丹参多酚酸包含多种丹参水溶性化合物[18]，如丹酚酸B、丹酚酸E[19]、迷迭香酸等。目前丹参制剂的提取和加工工艺不断革新[20-23]，对其药代动力学的研究也不断深入[24-28]，使得多种丹酚酸成分能够有效通过血脑屏障进入脑组织[29]，快速改善缺血脑组织灌注。

注射用丹参多酚酸能够减轻小胶质细胞的炎症反应，从而有效保护缺血区脑组织，改善神经功能缺损[30-31]；丹酚酸通过改善线粒体呼吸链功能[32]，可以实现明确的抗氧化作用[33]，从而减轻脑微循环缺血再灌注对神经元的损伤[34]。在小鼠卒中模型的研究中发现，注射用丹参多酚酸能够诱导新生血管形成[35]，促进神经再生和功能恢复[36]；其中的丹酚酸B能够修复血管内膜，促进血管内膜功能恢复[37]，还被认为可能对糖尿病的治疗有用[27-38]；迷迭香酸还有改善认知功能的作用[28]。丹参多酚酸还有抗血小板聚集等多种药理作用，能够有效防止动脉血栓形成[39]，其与阿司匹林联用可产生协同作用，并不影响阿司匹林的药代动力学，且不增加出血风险[40]，该药在心脑血管病治疗中的有效性和安全性已得到肯定[41]，还甚至被用于血管性认知功能障碍的治疗[28，42]。

本研究中，通过14 d的临床用药，注射用丹参多酚酸治疗组NIHSS评分明显较对照组改善，且随访90 d发现治疗组实现功能独立(mRS≤2)患者较对照组显著增多，说明对于前循环急性脑梗死未接受溶栓治疗的患者，应用注射用丹参多酚酸能够有效改善急性期神经功能及远期预后，与其他研究符合[5，30]。用药过程中2组均有少数患者出现心悸、胸闷等不适，经调节输液速度等处理后改善，且在后续用药中并未再次发生，提示相关不适不排除与输液速度有关，临床用药时应该结合患者个体化特点，适当控制静滴速度；注射用丹参多酚酸治疗过程中，没有1例患者出现严重不良反应事件，且在90 d随访中，2组均未出现症状性脑出血或死亡的情况，2组出现症状性缺血性卒中或心肌梗死的情况并无显著差异，提示注射用丹参多酚酸的治疗有效且安全，与其他临床观察结果一致。

本研究也存在一定的局限性。对于临床观察研究来说，本研究的样本量较小，且随访观测的指标有限，在以后的临床观察中，还需要继续扩大样本量，并结合临床实际增加观察指标，设计多中心研究方案，以更好分析前循环脑梗死患者使用注射用丹参多酚酸治疗的有效性及安全性。