CysC联合CRP、CA125在上皮性卵巢癌中的临床诊断价值

缪道从 马玲

[摘要] 目的 卵巢癌的臨床表现多不典型，同时用于诊断的临床标志物缺乏敏感性，通常发现时多是晚期，因此联合3个及以上指标提高其早期诊断，对临床治疗和延长患者生存期有着重要价值。该文旨在探讨术前胱抑制素C（Cys C）联合C反应蛋白（CRP）、CA125在上皮性卵巢癌中临床诊断价值。方法 方便收集并回顾性分析在2017年6月—2018年12月期间，于该院确诊为上皮性卵巢癌及良性肿瘤患者的临床资料，分为卵巢癌组（132例），良性肿瘤组（134例），对照组为同期在门诊健康体检的妇女（100名）。分别比较3组中的Cys C、CRP、CA125的水平，统计得出3种指标在卵巢癌中的临床诊断价值。结果 良性肿瘤组、对照组的Cys C、CRP、CA125水平较卵巢癌组明显降低（P<0.05），同时血清中Cys C、CRP、CA125水平在晚期卵巢癌中明显升高，即晚期（Ⅲ/Ⅳ期）水平（1.300 mg/L、39.600 mg/L、672.200 U/mL ）显著高于早期（Ⅰ/Ⅱ期）水平（Z=-2.944、-5.653、-3.177，P<0.05）。卵巢癌组中Cys C、CRP、CA125及三者联合检测的线下面积分别为0.854、0.852、0.917、0.954，Cys C+CRP+CA125联合检测的灵敏度为89.39%，较单独检测明显升高，而特异度为92.54%，较单独检测无明显下降。结论 术前血清Cys C联合CRP、CA125水平在上皮性卵巢癌的中均有显著升高，联合检测后能提高卵巢癌早期诊断的灵敏度而不降低特异度。

[关键词] 胱抑制素C;C反应蛋白;CA125;上皮性卵巢癌

[中图分类号] R737          [文献标识码] A          [文章编号] 1674-0742（2020）04（a）-0004-04

[Abstract] Objective The clinical manifestations of ovarian cancer are atypical， and the clinical markers used for diagnosis are lack of sensitivity. Usually， they are mostly advanced， so combined with three or more indicators to improve their early diagnosis， clinical treatment and extension Patient survival has important value. This article aims to investigate the clinical value of preoperative cystatin C （Cys C） combined with C-reactive protein （CRP） and CA125 in epithelial ovarian cancer. Methods The clinical data of patients with epithelial ovarian cancer and benign tumor diagnosed in the hospital from June 2017 to December 2018 were conveniently collected and retrospectively analyzed. They were divided into ovarian cancer group （132 cases） and benign tumor group （134 patients）， the control group was women （100 people） who were in the outpatient health checkup at the same time. The levels of Cys C， CRP and CA125 in the three groups were compared， and the clinical diagnostic value of the three indicators in ovarian cancer was statistically obtained. Results The levels of Cys C， CRP and CA125 in the benign tumor group and the control group were significantly lower than those in the ovarian cancer group （P<0.05）， and the levels of Cys C， CRP and CA125 in the serum were significantly elevated in the advanced ovarian cancer. Stage （III/IV） levels （1.300 mg/L，39.600 mg/L，672.200 U/mL）were significantly higher than early （I/II） levels （Z=-2.944，-5.653，-3.177，P<0.05）. The area under the combined detection of Cys C， CRP， CA125 and the three in the ovarian cancer group were 0.854， 0.852， 0.917， and 0.954， respectively. The sensitivity of the combined detection of Cys C+CRP+CA125 was 89.39%， which was significantly higher than that of the separate test. The specificity was 92.54%， which was no significant decrease compared with the single test. Conclusion Preoperative serum Cys C combined with CRP and CA125 levels are significantly elevated in epithelial ovarian cancer. Combined detection can improve the sensitivity of early diagnosis of ovarian cancer without reducing the specificity.

[Key words] Cystatin C; C-reactive protein; CA125; Epithelial ovarian cancer

上皮性卵巢癌是妇科恶性肿瘤相关死亡的最常见原因。全世界每年被确诊为卵巢癌的23万名妇女中，约有15万人死亡。造成高病死率的主要原因是该病在诊断时多为晚期，而晚期卵巢癌的5年生存率比早期的生存率降低至少3倍[1]。故能早期诊断出卵巢恶性肿瘤，予以及早的干预及治疗，对减少病死率、延长生存期有着重大意义。近年来，有证据表明CA125、HE4、炎性标志物等都可用作与卵巢癌相关的肿瘤标志物。胱抑制素C（Cystatin C，Cys C）为溶酶体半胱氨酸蛋白酶天然抑制剂，目前多被用于肾脏疾病的诊断及预后，但在恶性肿瘤的病变组织及血清中半胱氨酸蛋白酶与其抑制剂之间发展不平衡，已被证实与恶性肿瘤细胞表型相关，最终抑制或者促进肿瘤生长和扩散[2]。炎症一直被认为在卵巢癌病因学中起着重要作用，而C反应蛋白（CRP）是炎性反应的高度敏感标志物，有研究表明CRP水平的升高與卵巢肿瘤之间有密切关系[3]。该研究主要分析2017年6月—2018年12月期间选取的266例患者与100名健康检查者分析，术前胱抑制素C联合C反应蛋白、CA125在上皮性卵巢癌（132例）中的临床诊断价值，进而为卵巢癌的早期诊断和治疗提供相关临床依据，现报道如下。

1  资料与方法

1.1  一般资料

回顾性分析在该院诊治及检查的卵巢肿瘤患者的相关临床资料，方便选取经术后病理明确诊断分为卵巢癌组（132例）、良性肿瘤组（134例）。卵巢癌组的患者年龄为39～77岁，平均（56.6±9.3）岁，根据FIGO标准（2014年）分期，分为早期卵巢癌（I期有22例，Ⅱ期有18例），晚期卵巢癌（Ⅲ期有80例，Ⅳ期有12例），术后病理类型为移行细胞卵巢癌4例，透明细胞癌2例，子宫内模样癌2例，黏液性囊腺癌40例，浆液性囊性癌84例。良性肿瘤组的患者年龄为32～70岁，平均（56.5±10.9）岁，其术后病理类型为浆液性囊腺瘤40例，成熟性畸胎瘤46例，单纯性囊肿38例，黏液性囊腺瘤10例。对照组为同期该院门诊健康检查的妇女（100名），其年龄为30～71岁，平均（55.6±9.5）岁。该研究经医院伦理委员会审核通过，且经患者或家属知情同意。3组一般资料差异无统计学意义（P>0.05）。具有可比性。

1.2  纳入与排除标准

1.2.1  纳入标准  ①经临床检查及术后病理诊断明确为上皮性卵巢癌及卵巢良性肿瘤;②恶性肿瘤组均为首次确诊为卵巢恶性肿瘤，且术前未进行放化疗等治疗;③术前常规化验，如血常规、生化常规等检查;④术前术后临床资料完整。

1.2.2  排除标准  ①有家族肿瘤遗传病史;②肝肾功能异常、凝血功能异常、感染等情况的患者;③临床应用糖皮质激素类药物或者有甲状腺功能异常的患者;④排除原发性卵巢癌的其他肿瘤患者。

1.3  方法

患者均于入院第2天清晨在空腹情况下采用一次性抗凝管，抽取静脉血5 mL送检。血清Cys C和CRP检测使用的仪器为雅培C8000全自动生化仪，由宁波瑞源生物科技有限公司提供试剂，且均采用免疫比浊法测定。雅培i2000SR分析仪用来检测血清CA125，罗氏诊断产品有限公司提供其试剂，采用电化学发光法测定。

1.4  统计方法

数据归纳整理后应用Epidata3.1软件进行双录入，并用描述性检验，逻辑核对进行纠错，借助SPSS 22.0 统计学软件进行数据处理。计量资料用中位数（四分位数间距）进行描述性分析，比较采用Wilcoxon秩和检验分析;采用Logistic 回归分析及ROC曲线对指标进行诊断效能分析，P<0.05为差异有统计学意义。

2  结果

2.1  Cys C、CRP、CA125水平

良性肿瘤组、对照组的Cys C、CRP、CA125水平较卵巢癌组水平显著降低，差异有统计学意义（P<0.05）。良性肿瘤组与对照组在3种指标中的比较差异无统计学意义（P>0.05）。见表1。

2.2  卵巢癌患者血清Cys C、CRP、CA125与临床分期的关系

血清中Cys C、CRP、CA125水平在晚期卵巢癌中明显升高，即晚期（Ⅲ/Ⅳ期）水平显著高于早期（Ⅰ/Ⅱ期）水平，差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。

2.3  绘制ROC曲线后3种指标单独检测和联合检测在卵巢组的诊断效能

卵巢癌组中Cys C、CRP、CA125及三者联合检测的线下面积分别为0.854、0.852、0.917、0.954，Cys C+CRP+CA125联合检测的灵敏度为89.39%，较单独检测明显升高，而特异度为92.54%，较单独检测无明显下降。见表3。

3  讨论

上皮性卵巢癌早期阶段的临床表现多不典型，因此被发现时多已在盆腔和腹部扩散。尽管手术技巧提高了，初期对紫杉醇加铂类化疗反应较好，但是仍有75%的晚期卵巢癌患者在2年内复发[4]。因此，早期诊断水平的提高在卵巢癌治疗和改善预后中起着重要作用。单用CA125、HE4或其他标志物在早期诊断上均存在一定的自限性。在子宫异位症、妊娠、心力衰竭和肝硬化等疾病中，CA125也会有可能升高。有研究表明[5]，任何级别的肾损伤患者中HE4表达或血清浓度均有所增加。因此，发现具有诊断或预后意义的新标志物，对患者早发现、早治疗，并改善预后及延长生存期有着重要价值。

Cys C为一种半胱氨酸蛋白酶分泌型抑制剂，主要由大多数体液中发现的细胞外分泌多肽组成，释放入血液中，血清浓度比较稳定，通过灭活组织蛋白酶活性，不仅可以减少骨吸收、中性粒细胞趋化和组织炎症，还可以减少癌细胞的侵袭[6]。有研究表明在恶性浆液性卵巢中的Cys C明显高于良性浆液性肿瘤，Cys C可作为卵巢肿瘤细胞恶性情况的一项指标[7]。该研究发现卵巢癌组血清Cys C水平为1.200（0.100，1.390）mg/L，均显著高于良性肿瘤组和对照组（P<0.05），同时晚期卵巢癌（Ⅲ/Ⅳ）患者血清中Cys C水平为1.300（1.100，1.443）mg/L比早期卵巢癌（Ⅰ/Ⅱ）明显升高（P<0.05），表明Cys C与半胱氨酸蛋白酶之间发展不平衡参与了卵巢癌的发展和侵润。这与李景等[8]人研究相一致，其卵巢癌组的Cys C水平为（2.10±0.16）mg/L，较良性肿瘤组和对照组水平有显著升高（P<0.05）。因此考虑该研究中卵巢癌患者血清Cys C水平升高可能与机体的负反馈调节有关，当肿瘤形成时，半胱氨酸等水解酶过度的表达，使肿瘤细胞穿过基底膜的屏障而向外扩散，引起血液中Cys C升高，而Cys C通过抑制半胱氨酸水解酶活性，从而抑制肿瘤细胞的侵袭。

有研究表明[9]炎症过程可能参与了卵巢癌的发病机制，而排卵本身就是一个潜在的炎症和诱变特性的过程，其诱导卵巢上皮细胞发生广泛增殖、破坏和凋亡，同时在卵巢癌腹腔中肉眼可见典型炎症典型表现，如肿胀、发红、粘连或腹水，进一步支持了卵巢癌和慢性炎症的相关理论。CRP是一种高度敏感和广泛应用的炎症系统标志物，在组织损伤和炎症反应时随之升高。有研究表明CRP水平升高与卵巢癌疾病进展、预后恶化、无进展生存期和总生存期降低有关[10]，但是对术前标志物的作用知之甚少[11]。同时有研究表明多种慢性疾病都与CA125相关，影响其在卵巢癌筛查中的表达[12]。因此有学者提出针对恶性肿瘤的多种特性，应至少3个及以上标志物联合诊断提高疾病的检出率[13]。该研究发现卵巢癌组中术前CRP水平为27.450（4.320，55.600）mg/L，CA125水平为400.750（90.700，1000.000）U/mL显著高于良性疾病组和对照组水平（P<0.05），同时在晚期卵巢癌组患者的CRP、CA125水平为39.660（14.125，69.240）mg/L、672.200（167.000，1 000.000）U/mL，均显著高于早期卵巢癌患者水平（P<0.05），提示CRP、CA125水平与卵巢癌的临床分期密切相关，并可作于卵巢癌的术前诊断指标。同时Cys C、CRP、CA125在卵巢癌组中单独检测的灵敏度分别为73.48%、63.64%、78.79%，特异度分别为81.34%、94.78%、91.04%，这与相关研究[14]相符，其CRP在上皮性卵巢癌中灵敏度为52.5%，特异度为83.0%，CA125的灵敏度为77.9%，特异度为66.7%，提出CA125联合CRP提高了盆腔良恶性肿瘤的辨别能力。最后该研究发现三者联合检测后灵敏度达89.39%，明显较单独检测高，同时在特异度（92.54%）方面无明显降低，表明术前Cys C联合CRP、CA125在提高卵巢癌早期诊断方面有着重要临床价值。

综上所述，术前血清Cys C、CRP、CA125在卵巢癌患者中显著升高，尤其在晚期卵巢中升高明显，它们联合检测能提高诊断卵巢癌的灵敏度，对早期诊断有着重要意义，值得进一步研究。

[参考文献]

[1]  Doherty JA，Peres LC，Wang C，et al.Challenges and Opport unities in Studying the Epidemiology of Ovarian Cancer Subtypes[J]. Current Epidemiology Reports， 2017， 4（3）：211.

[2]  Guo K， Chen Q， He X，et al. Expression and significance of Cystatin -C in clear cell renal cell carcinoma[J]. Biomedicine & Pharmacotherapy，2018（107）：1237-1245.

[3]  傅志勤， 陳雅卿.术前血清C-反应蛋白水平在卵巢癌患者预后判断中的价值[J].中国肿瘤， 2016， 25（4）：324-328.

[4]  Miao M， Deng G， Luo S， et al. A phase II study of apatinib in patients with recurrent epithelial ovarian cancer[J]. Gynecologic Oncology， 2018（148）：286-290.

[5]  Ferraro S，Pasqualetti S，Carnevale A，et al.Cystatin C provides a better estimate of the effect of glomerular filtration rate on serum human epididymis protein 4 concentrations[J]. Clinical Chemistry & Laboratory Medicine，2016，54（10）：1629-1634.

[6]  Zhang J，He P，Zhong Q，et al. Increasing Cystatin C and Cathepsin B in Serum of Colorectal Cancer Patients[J]. Clinical Laboratory， 2017， 63（2）：365.

[7]  Wang L，Sun Y，Cai X，et al. The diagnostic value of human epididymis protein 4 as a novel biomarker in patients with renal dysfunction[J].International Urology and Nephrology， 2018， 50（11）：2043-2048.

[8]  李景， 高俊峰. 血清胱抑素C、D-二聚体与低密度脂蛋白联合检测在卵巢癌患者诊断中的价值研究[J].标记免疫分析与临床， 2019（3）：416-419.

[9]  Kumar A，Torres ML，Cliby WA，et al. Inflammatory and Nutritional Serum Markers as Predictors of Peri-operative Morbidity and Survival in Ovarian Cancer[J].Anticancer Research， 2017， 37（7）：3673.

[10]  Li J，Jiao X，Yuan Z. C-reactive protein and risk of ovarian cancer A systematic review and meta-analysis[J]. Medicine， 2017， 96（34）：e7822.

[11]  Watrowski R，Zeillinger R.Simple laboratory score improves the preoperative diagnosis of adnexal mass[J].Tumor Biology， 2016， 37（4）：4343-4349.

[12]  Akinwunmi BO，Babic A，Vitonis AF，et al. Chronic Medical Conditions and CA125 levels among Women without Ovarian Cancer[J].Cancer Epidemiology Biomarkers & Prevention，  2018（27）：1483-1490.

[13]  Shimomura A，Shiino S，Kawauchi J，et al.Novel combination of serum microRNA for detecting breast cancer in the early stage[J]Cancer Sci，2016，107（3）：326-334.

[14]  Yoshida A，Derchain SF，Pitta DR，et al. Preoperative measu rement of serum C-reactive protein： is it useful in the differential diagnosis of adnexal masses[J].International Journal of Biological Markers， 2017， 32（1）：83-89.

（收稿日期：2020-01-03）