解毒活血汤联合羟基脲对原发性血小板增多症患者疗效及外周血中性粒细胞/淋巴细胞比值变化*

黄志惠 吴雪琴 吴玉霞

原发性血小板增多症是以血小板增多和其功能异常为主的骨髓增殖性疾病，以出血和血栓形成为主要特点，同时可伴脾肿大及其它系骨髓细胞异常增殖所致相关症状，其严重并发症可能危及患者生命[1]。目前尚无根治方法。羟基脲为目前国内外临床治疗首选药物之一，能够抑制巨核细胞增殖，短期疗效明显。但羟基脲的长期疗效尚无明确的证据支持，且药物副作用大、依赖性强，患者长期依从性差[2]。中医研究认为原发性血小板增多症与热毒、血瘀有关，解毒活血中药具有清热解毒、活血化瘀之功[3]。不仅能够降低血小板计数(PLT)，且对防治出血、血栓形成等更具优势[4]。本研究采用解毒活血汤联合羟基脲治疗原发性血小板增多症，观察患者疗效及对外周血PLT和中性粒细胞/淋巴细胞比值(NLR)的影响，为临床治疗提供参考。

1 对象与方法

1.1 病例资料和分组

2016-01—2018-10本院收治85例原发性血小板增多症患者，入选标准：符合原发性血小板增多症诊断标准及中医热毒血瘀证诊断标准；病程超过3个月；近1个月未接受相关治疗。排除标准：严重血栓、出血等并发症；其它骨髓增殖性疾病或进展至骨髓纤维化、急性白血病；重要脏器病变，肝肾功能严重异常；性病、活动性肝炎等感染性疾病；本研究药物禁忌症。所有患者均签署知情同意书，并经过医院伦理委员会批准。按简单随机方法将85例患者分为对照组(n=44)和研究组(n=41)，对照组男25例，女19例；年龄45-73岁，平均(58.71±8.42)岁；平均病程(16.59±3.14)个月；病情危险度：中危28例，高危16例。研究组男23例，女18例；年龄43—75岁，平均(59.88±7.31)岁；平均病程(17.02±3.03)个月；病情危险度：中危26例，高危15例。两组上述资料比较无统计学差异(P>0.05)。

1.1.1西医诊断标准[5]：满足以下前3条主要标准及次要标准或者满足4条主要标准，主要标准：(1)PLT在45×109/L；(2)无法满足BCR-ABL+融合基因阳性慢性髓性白血病、骨髓增生异常综合征、原发性骨髓纤维化、真性红细胞增多症及其它髓系肿瘤的WHO诊断标准；(3)骨髓活检提示巨核细胞高度增生，核分叶过多、胞体较大的成熟巨核细胞数目增加，红系、粒系无慢性左移或增生，且网状纤维极少或轻度增加；(4)有JAK2V617F基因或其它克隆标记的表达。次要标准：排除反应性、继发性血小板增多或有克隆性基因突变标志。

1.1.2中医热毒血瘀证诊断标准[6](含2项主症，或1项主症及2项次症)：主症：刺痛，痛有定处，拒按，脉络瘀血，皮下瘀斑，离经之血，舌质紫暗或有瘀点、瘀斑，舌脉粗张、脉涩或沉弦、弦迟。次症：口渴、弱赤、便秘、健忘、肌肤甲错。

1.2 治疗方法

对照组采用羟基脲(中国齐鲁制药有限公司生产，0.5g/片，国药准字：H37021289)口服治疗，20mg/kg/天，每天1次，达到有效标准者，每天0.5g维持治疗，持续3个月。研究组在对照组基础上联合解毒活血汤治疗，处方：连翘10g、生地30g、柴胡10g、葛根15g、白花蛇舌草30g、桃仁10g、赤芍10g、川芎10g、丹皮10g、甘草3g。本方由本院自拟，且由本院煎制包装，每袋150ml，每天早晚各1袋，温服，持续治疗3个月。治疗结束时评价疗效。

1.3 观察疗效

1.3.1临床疗效评价[5]：PLT较治疗前下降>50%，维持至少4周，且临床症状明显缓解为有效；PLT较治疗前减少20%-50%，临床症状有所缓解为部分有效；PLT较治疗前降低<20%，临床症状无明显改善为无效。总有效率=(有效例数+部分有效例数)/总例数×100%。

1.3.2中医症候评分[7]：于治疗前及治疗结束时进行主症和次症积分，主症：出血、疼痛、瘀血、发热，按病情从无到轻、中、重度，分别计为0、2、4、6分；次症：口渴、弱赤、便秘、健忘、肌肤甲错，按病情由无到轻、中、重度，分别计为0、1、2、3分。症候评分为主症及次症积分之和。

1.4 检查指标和方法

于治疗前及治疗结束时采集患者空腹外周静脉血2ml，肝素抗凝，2h内用M311990型全自动血细胞分析仪(北京中西远大科技有限公司)及其配套试剂，按常规方法测定PLT、中性粒细胞(N)、淋巴细胞(L)计数，和NLR。

1.5 不良反应观察

临床观察治疗期间，两组患者胃肠道反应(用药后数秒至数小时发生恶心、呕吐、胃痛等反应)、皮疹(皮肤发红或瘙痒)和口腔溃疡(单发或多发大小不等椭圆形或圆形溃疡，表面覆盖黄色或灰白色假膜，中央凹陷，边界不清，周围黏膜发红且微肿)。治疗前及治疗结束时采用常规方法抽血检测两组患者白细胞计数(WBC)及血红蛋白(HGB)浓度。

1.6 统计学处理

2 结 果

2.1 两组疗效比较

研究组临床有效和总有效率高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 两组临床疗效比较(n，%)

注:与对照组比较，1)P<0.05

2.2 两组治疗前后中医症候积分比较

治疗前，两组中医症候积分比较无统计学差异(P>0.05)。治疗后，两组中医症候积分均较治疗前下降，研究组下降更低于对照组，差异有统计学意义(P<0.01)。见表2。

表2 两组治疗前后中医症候积分比较(分，

注:与同组治疗前比较，1)P<0.01；与对照组治疗后比较，2)P<0.01

2.3 两组治疗前后PLT和NLR比较

治疗前，两组PLT和NLR水平差异比较无统计学意义(P>0.05)。治疗后，两组PLT 、NLR水平均下降，研究组下降比对照组更明显，差异有统计学意义(P<0.01)。见表3。

表3 两组治疗前后PLT、NLR比较

注:与同组治疗前比较，1)P<0.01；与对照组治疗后比较，2)P<0.01

2.4 两组药物不良反应比较

对照组和研究组患者胃肠道反应分别为2例和4例，皮疹分别为2例和1例，口腔溃疡分别为6例和4例，治疗后WBC较治疗前下降分别为6例和4例，HGB下降分别为5例和3例；两组不良反应发生率分别为47.72%(21/44)和48.70%(20/41)，差异无统计学意义(P>0.05)。

3 讨 论

原发性血小板增多症发病较为隐匿，且病情迁延，有一定的骨髓纤维化及急性白血病转化风险[8]。羟基脲作为一种细胞性抗肿瘤西药，是目前治疗原发性血小板增多症的主要药物，能够通过与核苷酸还原辅酶铁离子形成螯合物，导致核苷酸还原酶失活，抑制二磷酸核苷酸转化至脱氧核苷酸，从而抑制血小板合成[9]，还能降低患者动、静脉血栓复合终点事件发生风险[10]。羟基脲的主要副作用为骨髓抑制、加重患者感染风险等。

中医认为原发性血小板增多症属“血瘀”范畴，主要因邪毒入脉，侵及骨髓，引髓内化生异常，内结瘀血而致毒瘀互结，病机为热毒血瘀而成，治疗上建议以多途径、多靶点作用之解毒活血法[11，12]。解毒活血汤为我院自拟自制汤剂，方中连翘为君药，清骨髓之热毒；辅以生地、柴胡、葛根、白花蛇舌草等为臣，可凉血活血，亦清热解毒；佐以桃仁、赤芍、川芎、丹皮等活血化瘀、理气止痛，以及甘草和中益气、补虚解毒；共同发挥清髓毒、去瘀血，标本兼顾之功。药理研究还显示，连翘、柴胡的解热、抗菌、抗炎、抗病毒作用明显[13，14]。因而在羟基脲基础上联合活血化瘀药可能抑制炎症、防治血栓形成[15]。本研究结果显示，解毒活血汤联合羟基脲组治疗原发性血小板增多症有效和总有效率明显高于单用羟基脲组，中医症候评分则显著低于对照组，表明中西药物联合作用可能与药物联合多种途径发挥多种药理作用，从而有效调节PLT浓度，减轻临床症状，提高疗效。

NLR作为免疫-炎症指标，已广泛应用于感染及非感染疾病的辅助诊断。NLR增高提示参与炎症的中性粒细胞较多，炎症反应明显增强，淋巴细胞减少则提示免疫保护和清除作用减弱，炎症及免疫失衡[16]。Cruz等[17]研究发现，NLR增高能够增加血栓形成风险。本研究中治疗前患者不仅NLR较高，PLT也高，提示原发性血小板增多症可能够增加血栓形成风险；经过解毒活血汤联合羟基脲治疗后两指标明显降低，表明羟基脲联合解毒活血汤可能减少血栓形成，分析原因为解毒活血汤中多种中药有活血祛瘀作用。有研究报道，炎性介质的形成可来源于血小板，并参与血管内皮组织损伤，炎症反应作为一种促栓性刺激能够加速纤维蛋白形成和血栓形成[18]；有效控制原发性血小板增多症炎性反应对临床治疗有积极意义[19]。本文解毒活血汤中药成分连翘降低微血管脆性作用、促进炎性屏障形成、加强炎细胞吞噬等作用，可为治疗后原发性血小板增多症炎症反应提供支持。

综上所述，解毒活血汤联合羟基脲对原发性血小板增多症临床疗效优于单用羟基脲，有效降低PLT和NLR水平和血栓形成风险，且不增加药物不良反应。但本研究仅收集本院病例，且样本量较少，尚需进一步多中心大样本观察以增加结论的可靠性。

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