FeSIL催化合成2-氨基-3，5-二溴苯甲醛
2020-06-09张宝华史兰香张之奎
张宝华，史兰香，张之奎
（1.石家庄学院 化工学院，河北 石家庄 050035；2.石家庄鹏海制药有股份限公司，河北 石家庄 050600）
0 引言
盐酸氨溴索是20世纪80年代中期德国Boehringer Ingelheim公司开发上市的新药，为粘液溶解剂，主要用于治疗有痰粘液不易咳出的患者，还用于排痰功能不良的急、慢性支气管肺疾病的祛痰治疗.2-氨基-3，5-二溴苯甲醛（产物1）是生产盐酸氨溴索的关键中间体，也是欧洲药典规定的盐酸氨溴索注射液、口服液等制剂中必控的杂质.冯丹瑛等[1]以2-硝基苯甲醛为原料经Fe/HCl还原、NBS溴化制得了产物1，总收率84.3%，纯度98.3%.此工艺的缺点是产生大量的铁泥，污染环境，使用价格贵的NBS为溴化剂，成本高，产品纯度达不到医药生产要求.陈学荣等[2]用Ni/H2代替Fe/HCl进行还原，用HBr/H2O2溴化，使产物1的收率达98%，纯度99.3%，降低了成本，提高了产品纯度，减少了污染.张卫东[3]用三溴化-N-甲基-N-正丁基咪唑为溴化剂，对2-氨基苯甲酸甲酯进行溴化，再用NaBH4还原制备了产物1，收率61.2%.此工艺收率低，所用溴化剂及还原剂NaBH4昂贵，难实现工业化生产.王军平等[4]用溴素对2-氨基苯甲酸甲酯进行溴化反应，再制备成酰肼，最后经六氰合铁酸钾氧化制备了产物1，收率67%，纯度98.3%.此工艺路线较长，收率较低，产品纯度不高，不适合工业化生产.王力耕等[5]用溴酸根插层的水滑石/溴化钾为溴源，对苯胺类化合物进行选择性氧化溴化反应，以较高收率得到苯胺类化合物的单溴代和多溴代的产物.本研究以SBA-15负载的1-甲基-3-（丙基三氧基硅烷）咪唑-FeBr4离子液体（FeSIL）为催化剂、NH4Br/H2O2原位产生溴，溴化2-氨基苯甲醛（产物2）制备了产物1，收率和含量高，产物1能满足盐酸氨溴索药物生产和作为杂质对照品的要求.
1 实验部分
1.1 仪器与试剂
AC-500型核磁共振仪（Bruker公司），WZZ-2B自动旋光仪（上海精密科学仪器有限公司），Agilent 1100型高效液相色谱仪（安捷伦公司）.产物2按文献[2]制备，其他试剂均为分析纯.
1.2 方法
1.2.1 负载催化剂的制备
选取 FeBr3、ZnBr2、CuBr2和 NiBr2按照文献[6]的方法分别制备了 FeSIL、SBA-15 支载的 1-甲基-3-（丙基三氧基硅烷）咪唑-ZnBr3离子液体（ZnSIL）、SBA-15支载的1-甲基-3-（丙基三氧基硅烷）咪唑-CuBr3离子液体（CuSIL）和 SBA-15 支载的 1-甲基-3-（丙基三氧基硅烷）咪唑-NiBr3离子液体（NiSIL），FeBr3、ZnBr2、CuBr2和 NiBr2的负载量分别为 0.73，0.80，0.83，0.91 mmol/g.IR（KBr）ν：3 420（SiO—H），3 158（C—H），2 950（C—H），1 635（C=C），1 571（C=N），1 450（C—H），1 085（Si—O—Si），960（Si—OH），804（Si—O—Si），460（Si—O—Si）cm-1.IR数据与文献[6]一致.
1.2.2 2-氨基-3，5-二溴苯甲醛的制备
在反应瓶中，加入60.5 g产物2，147 g NH4Br和250 mL甲醇-水（体积比1：1），搅拌溶解，加入20.5 g FeSIL，在40℃下，滴加125 mL 15%H2O2，保温反应3 h，冷却至室温，过滤，滤饼在索氏提取器中用甲醇洗涤24 h，70℃下进行干燥，用于催化下一轮反应.滤液减压蒸馏回收甲醇，剩余液用乙酸乙酯萃取（3×100 mL），Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到粗品，合成路线如图1所示.甲醇重结晶，制得产物1淡黄色晶体137.3 g，收率98.5%，mp137.5～137.9℃，含量99.7%[HPLC测定条件：Ultimate XB-C18柱，流动相：0.01 mol·L-1NH4H2PO4（用磷酸调 pH7.0）/乙腈（50：50），检测波长 238 nm，柱温 40 ℃，流速 1 mL/min]；1H NMR（400 MHz，CDCl3，TMS） δ：4.03（br，2H，NH），7.63（s，1H，ArH），7.68（s，1H，ArH），10.24（s，1H，CHO）.
2 结果与讨论
2.1 催化剂的筛选
表1是按1.2.2所述的方法进行实验，对负载离子液体FeSIL，ZnSIL，CuSIL和NiSIL催化剂进行筛选.从表1可以看出，以ZnSIL和NiSIL为催化剂时，产物1的收率低；CuSIL有一定催化活性，产物1的收率为47.3%；FeSIL催化活性最好，使产物1的收率达到98.5%.表明与Zn2+、Ni2+和Cu2+相比，FeSIL中负载在SBA-15表面的Fe3+作为催化活性位点，更能很好地通过与H2O2络合，活化H2O2，促进其对Br-的氧化，同时极化原位生成的Br2产生Br+，促进苯环的溴化反应，与报道的FeCl3的催化机理相一致[6，7].不加催化剂，反应不进行.
2.2 反应温度和反应时间的选择
以FeSIL为催化剂，按1.2.2所述的方法进行实验，考察不同反应温度和反应时间对反应的影响，如表2所示.从表2可以看出，反应温度对反应的速率和产物的收率有较大影响.反应温度从20℃提高到40℃，反应速率和产物收率提高，但提高到50℃时，虽然反应时间缩短，但产物收率降低.在40℃下，延长反应时间至5 h，产物收率下降.表明反应温度高于40℃或反应时间大于3 h，对反应不利.原因是产物1的醛基将进一步被氧化成羧基，产生副产物.因此，优选反应温度为40℃、反应时间为3 h.
图1 产物1的合成路线
2.3 底物量比的影响
以3 mol%FeSIL为催化剂，40℃下反应3 h，考察底物量比对反应的影响，如表3所示.从表3可以看出，反应物量比对产物收率影响显著.随着产物2与NH4Br摩尔比增大，产物收率逐渐升高.当n（产物2）：n（NH4Br）=1：3 时，产物收率达 91.4%，再继续增大 NH4Br的量，产物收率没有提高. 当 n（产物 2）：n（H2O2）从1：1变为1：1.1时，产物收率从91.3%提高到98.5%，再继续增大H2O2用量，收率反而降低，这可能与H2O2过量太多，会继续氧化产物1 产生羧酸副产物有关. 因此，优选 n（产物 2）：n（NH4Br）：n（H2O2）=1：3：1.1.
表1 催化剂的筛选
表2 反应温度和反应时间对收率的影响
表3 底物量比对收率的影响
2.4 催化剂用量的影响
以 FeSIL 为催化剂，底物 n（产物 2）：n（NH4Br）：n（H2O2）=1：3：1.1 投料，40 ℃下反应 3 h，考察催化剂用量对反应的影响（表4）.从表4可以看出，随着催化剂用量增大，产物1的收率提高.当n（产物2）：n（FeSIL）=1：0.03时，产物1的收率达98.5%，进一步增大FeSIL的用量，收率没有提升.因此，优选n（产物2）：n（FeSIL）=1：0.03.
表4 催化剂用量对收率的影响
2.5 H 2O2浓度的影响
以 3 mol%FeSIL 为催化剂，底物 n（产物 2）：n（NH4Br）：n（H2O2）=1：3：1.1 投料，40 ℃下反应 3 h，考察H2O2浓度对反应的影响（表5）.从表5可以看出，H2O2对产物1有一定的氧化作用，H2O2浓度高对反应不利.使用浓度为10%～15%的H2O2，产物1的收率较高，但15%的H2O2反应时间更短，因此，优选H2O2浓度为15%.
2.6 溴盐种类的影响
以 3 mol%FeSIL 为催化剂，底物 n（产物 2）：n（溴盐）：n（15%H2O2）=1：3：1.1 投料，40 ℃反应 3 h，考察溴盐NH4Br、NaBr和KBr对反应的影响.结果表明，3种溴盐反应后，产物1的收率分别为98.5%，98.3%，98.6%，综合考虑生产成本，优选溴盐NH4Br.
2.7 验证实验
最佳反应条件：甲醇-水（1：1）为溶剂，n（产物 2）：n（NH4Br）：n（H2O2）：n（FeSIL）=1：3：1.1：0.03，H2O2浓度为15%，反应温度为40℃，反应时间为3 h.最佳反应条件下重复实验3次，产物的平均收率达98.5%，含量达99.7%.
2.8 催化剂的循环利用
在最优反应条件下，考察催化剂FeSIL的循环利用.反应完毕后，按1.2.2所述方法回收、纯化催化剂，用于下一轮反应，结果见表6.从表6可以看出，催化剂循环利用7次，催化效率不减.表明负载催化剂性能比较稳定.
表5 H 2O2浓度对收率的影响
表6 催化剂的循环利用
3 结论
FeSIL催化剂在NH4Br/H2O2为溴源，溴化产物1表现出良好的催化活性.甲醇-水（1：1）为溶剂，n（产物2）：n（NH4Br）：n（H2O2）：n（FeSIL）=1：3：1.1：0.03，H2O2浓度为15%，反应温度为 40 ℃，反应时间为 3 h 为最优反应条件，产物1的平均收率达98.5%，含量99.7%，能满足盐酸氨溴索药物生产和作为杂质对照品的要求.较高反应温度和较高H2O2浓度对反应不利.负载催化剂可以方便地进行回收和循环利用，催化剂反复利用7次后，催化活性不降低.
