螺内酯联合贝那普利对心力衰竭患者治疗效果及机制*

李璐娜， 张杨春， 兰凯， 何睿颖， 陈旖旎

(成都市第三人民医院 心内科， 四川 成都 610000)

心力衰竭(heart failure，HF)是心脏疾病发展的最终阶段，患者因心输出量不足主要表现为呼吸困难、乏力、水肿，甚至造成肝肾功能不全，严重者危及生命[1]。慢性心力衰竭(chronic heart failure,CHF)在HF中占主要部分，临床治疗以血管扩张剂、正性肌力药物等为主，但仅可在短期内控制病情发展，且长期用药不仅不能改善其心功能，甚至可能增加死亡风险，因此，临床探究新的用药方案已成为研究热点[2]。近年来，临床较为广泛使用的贝那普利属于血管紧张素转换酶抑制剂(angiotensin converting enzyme inhibitors,ACEI)，但该药物长期使用后较易产生“醛固酮逃逸”现象，以致影响整体疗效[3]；螺内酯是低效利尿剂，可显著改善患者血管内皮功能；两药联合应用起到协同作用[4]。本研究将螺内酯联合贝那普利治疗心力衰竭患者，观察药物对血清超敏肌钙蛋白T(high sensitivity troponin T,hs-TnT)、超敏C-反应蛋白(hypersensitive C-reactive protein,hs-CRP)和氨基末端脑钠肽(N-terminal pro-brain natriuretic peptide,NT-proBNP)水平的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 研究对象

选取2013年6月-2019年2月接受治疗的心力衰竭患者80例为受试对象，按照随机数字表法均分为观察组与对照组。纳入标准：(1)符合《中国心力衰竭诊断和治疗指南2018》[5]中有关CHF诊断标准，(2)左室射血分数(Left ventricular ejection fraction,LVEF)<40%，(3)符合美国纽约心脏病学会(new york heart association,NYHA)分级为Ⅰ～Ⅲ级，(4)经本人签署知情同意书。排除标准：(1)对本研究药物过敏者，(2)意识及沟通障碍者，(3)妊娠期及哺乳期妇女，(4)近6个月内曾服用抗心衰药物治疗者，(5)严重肝肾功能不全者。本研究获得医院伦理会员会批准，2组患者的临床资料构成见表1。

1.2 方法

1.2.1治疗方法 两组患者均给予扩血管药物、正性肌力药物等治疗，对照组在此基础上给予口服贝那普利治疗(北京诺华制药有限公司，规格10 mg/片，国药准字H20030514)，初始剂量为5 mg/次、1次/d，首次服药需监测血压，后期维持剂量为10 mg/次、1次/d。观察组在对照组基础上口服螺内酯片(江苏正大丰海制药有限公司，规格20 mg/片，国药准字H32020077)20 mg/次、1次/d。两组均以治疗3个月为1个疗程，均治疗2个疗程。

1.2.2检测指标 于治疗前及治疗6个月时，行常规静脉采血5 mL，以3 000 r/min离心10 min，提取血清；采用人hs-CRP化学发光免疫分析法试剂盒(武汉明德生物科技股份有限公司)测定hs-CRP水平，采用人肿瘤坏死因子α(Tumor Necrosis Factor-α,TNF-α)、酶联免疫吸附法试剂盒(艾美捷科技有限公司)测定TNF-α水平，采用氧化应激和核因子-κB(Nuclear factor kappa beta,NF-κB)免疫荧光染色法试剂盒(碧云天生物技术研究所)测定NF-κB水平，所有试剂盒操作均严格按照试剂盒自带说明书进行。采用ZONCARE-S3全数字彩色多普勒超声诊断系统(武汉科尔达医疗科技有限公司)、探头频率为2.5～4.0 MHz，检测相关指标[LVEF、左室舒张末期内径(left ventricular end diastolic dimension，LVDd)、左室收缩末期内径(left ventricular end-systolic dimension，LVDs)、左心室短轴缩短率(left ventricular fraction shortening，LVFS)]变化。采用迪瑞CS600B全自动生化分析仪(安徽图氏生物科技有限公司)测定两组患者血清hs-TnT、NT-proBNP、Ⅲ型前胶原氨基端肽(mouse procollagen Ⅲ N-terminal peptide，PⅢNP)。

1.3 临床疗效评估标准

参考《中药新药临床研究指导原则(试行)》[6]的规定，评估两组患者治疗3个月时的临床疗效。评价标准：显效，临床症状明显改善，各项检查均恢复正常水平，心功能[NYHA、B型利钠肽(brain natriuretic peptide，BNP)]提高≥2级，6 min步行试验比治疗前延长超过2级；有效，相关临床症状有所消失，各项检查指标基本恢复正常，1级≤心功能提高、6 min步行试验比治疗前延长<2级；无效，临床症状未改善或加重，影像学检查存在异常，心功能提高不足1级，6 min步行试验与治疗前无延长、或可能缩短；总有效率=(显效+有效)/总例数×100%。

1.4 观察指标

比较2组患者短期(3个月时)临床疗效，并记录其治疗前、治疗6个月时炎症细胞因子(hs-CRP、TNF-α、NF-κB)、心脏彩色多普勒超声指标(LVEF、LVDd、LVDs和LVFS)、心功能生化指标(hs-TnT、NT-proBNP和PⅢNP)变化，通过观察其治疗过程中的不良反应发生情况评估用药安全性。

1.5 统计学分析

2 结果

2.1 临床资料

两组患者性别、年龄、病程、病理类型、NYHA分级等一般临床资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。见表1。

表1 两组心力衰竭患者临床资料比较Tab.1 Comaparison of clinical data of patients with heart failure between the two groups

2.2 临床疗效

治疗3个月时，两组临床疗效比较，差异有统计学意义(P<0.05)；且观察组有效率为90.00%，显著高于对照组的72.50%，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 两组心力衰竭患者治疗3个月时临床疗效比较[n(%)]Tab.2 Effect of spironolactone on clinical efficacy between the two groups at 3 months of treatment [n(%)]

2.3 血清hs-CRP、TNF-α和NF-κB水平

治疗6个月时，两组患者的hs-CRP、TNF-α和NF-κB水平较治疗前均有显著下降；且观察组明显低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 治疗前后2组心力衰竭患者血清hs-CRP、TNF-α、NF-κB水平Tab.3 Effect of spironolactone on the levels of serum hs-CRP, TNF-α and NF-κB between the two groups before and after treatment

注：(1)与同组治疗前比较，P<0.05；(2)与对照组治疗后比较，P<0.05。

2.4 LVEF、LVDd、LVDs及LVFS

治疗6个月时，两组患者LVEF和LVFS较治疗前均有显著上升；且观察组明显高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。而LVDd和LVDs较治疗前均有显著下降；且观察组明显低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表4。

表4 治疗前后两组心力衰竭患者LVEF、LVDd、LVDs及LVFS比较分)Tab.4 Effect of spironolactone on LVEF, LVDd, LVDs and LVFS between the two groups before and after

注：(1)与同组治疗前比较，P<0.05；(2)与对照组治疗后比较，P<0.05。

2.5 血清hs-TnT、NT-proBNP及PⅢNP水平

治疗6个月时，两组患者hs-TnT、NT-proBNP及PⅢNP水平较治疗前均显著下降；且观察组明显低于对照组(P<0.05)。见表5。

表5 治疗前后两组心力衰竭患者血清hs-TnT、NT-proBNP及PⅢNP水平比较Tab.5 Effect of spironolactone on the levels of serum hs-TnT, NT-proBNP and PⅢNP between the two groups before and after treatment

注：(1)与同组治疗前比较，P<0.05；(2)与对照组治疗后比较，P<0.05。

2.6 不良反应

治疗过程中，观察组患者中出现2例恶心呕吐、1例高钾血症，对照组4例恶心呕吐、3例头晕、1例高钾血症，均无需特殊处理即可恢复，两组不良反应总发生率比较，差异无统计学意义(χ2=2.635，P=0.105)。

3 讨论

CHF于临床指的是因心肌梗死、血流动力学负荷过重、心肌病等引起的心肌损伤，为大多数心血管疾病的最终发展阶段，患者主要表现出呼吸困难、乏力及体液潴留等症状，临床主要使用药物治疗[7]。以往用药中利尿、强心、扩血管等药物，其短期内改善患者血流状态效果较好，但长期疗效不佳，故而如何选择合理药物治疗控制病情发展已成为我国年龄社会重要的公共健康问题。现临床转以长期、修复性策略，目的是改善衰竭心脏的生物学性质，进而直接性提高心功能，降低病死率。相关研究发现，CHF的病情发展一方面与神经内分泌系统过渡激活有关，另一方面与心肌重构密切相关，两者可互相影响，形成恶性循环[8]。其中神经内分泌系统又分为交感神经系统及肾素-血管紧张素-醛固酮系统，一旦过度兴奋则不仅会影响体内去甲肾上腺素的分泌，从而增强其心肌收缩力，加快心率，且还会导致血管紧张素Ⅱ的增加，以致损伤血管内皮细胞及组织，形成细胞核重构[9]。再者心机细胞上的血管紧张素Ⅱ可增加收缩蛋白的合成，且随着胶原纤维的增多，共同造成心室重构现象[10]。本研究基于该病的病因病机及论治原则，采用螺内酯联合贝那普利的方案治疗，结果显示，该治疗方案在缓解患者临床症状、降低其炎症因子水平、提高心功能方面具有明显优势，有利于预后。魏梅等[11]将两者药物联合应用于急性前壁心肌梗死患者的治疗中，发现其可有效纠正患者左心室重构现象，且对心率变异性的提高具有明显意义，与本研究期望结果一致。

有关心力衰竭的治疗中ACEI属于我国已批准使用的抗心力衰竭的基础药物，其中贝那普利主要通过抑制外周或中枢神经系统内血管紧张素Ⅱ的分泌，进而达到理想的扩血管作用，有利于心肌灌注的改善，且还可直接作用于交感神经系统，进而纠正过度激活反应，发挥有效改善心功能的作用[12]。但值得注意的是，随着医学不断对治疗药物的研究，诸多学者发现ACEI类药物短期内使用效果较为明显，但长期服用后较易出现“醛固酮逃逸现象”，指的是心力衰竭患者心脏内醛固酮水平随着病情发展恶化呈现上升趋势，而长期使用ACEI类药物，其基因多样性可能作用于醛固酮的合成，因此无法保证醛固酮水平的稳定降低[13]。因此，本研究在贝那普利的基础上联合螺内酯治疗，其结果显示，观察组治疗后的临床疗效得到明显提高，且相关炎症因子水平显著下降，考虑可能与螺内酯属于醛固酮受体抑制剂，其联合贝那普利后可在一定程度上弥补ACEI类药物治疗的缺陷，达到理想的治疗效果。炎症因子的异常升高同样在心力衰竭病情的发展中具有重要意义，可导致心血管系统引发炎症反应，进而加重病情，其中hs-CRP甚至可作为患者心功能不全程度的评估指标[14]。而螺内酯对炎症细胞因子的作用机制尚不明确，考虑可能是因为该药物可一直醛固酮活性，与贝那普利联合可纠正改善患者心室重构，而病情的好转及消退则有利于局部炎症反应的降低。考虑CHF治疗重点之一为心功能的提高，本研究将hs-TnT、NT-proBNP、PⅢNP等指标作为观察对象，因此本研究通过对以上指标的观察检测，结果显示，观察组治疗后的心功能更佳，其LVEF、LVDd等心脏彩色多普勒超声指标与hs-TnT等生活指标均得到更为明显的改善，分析原因，螺内酯其结构同醛固酮，不仅可通过阻断离子交换而抑制醛固酮的分泌，进而减少贝那普利造成的“醛固酮逃逸现象”，还可对胶原进行抑制作用，从而直接减轻心肌纤维化程度，有利于心功能的提高。另外，螺内酯对CHF患者血管内皮功能的改善同样具有理想的改善效果，可一定程度上提高内皮一氧化氮的合成，达到扩血管、降血压作用。而两组患者治疗后的相关不良反应比较均无统计学意义，一方面证实两者药物联合使用后并不会增加治疗过程中相关不良反应，另一方面，本研究涉及样本量过少，观察时间较短，有待加强后再次深入探讨，而相关研究显示，ACEI药物联合螺内酯治疗剂量一旦达到50 mg/d，则可能增加高血钾症发生风险，需引起注意[15]。

综上所述，在贝那普利的基础上联合螺内酯确可有效改善心力衰竭患者炎症反应，提高其临床疗效，且还可显著提高心功能，且不会增加临床相关不良反应发生风险。