缓解性血清阴性对称性滑膜炎伴凹陷性水肿综合征伴自身免疫溶血性贫血一例并文献复习①

段 贤 胡雅岑 周 珍 周 琳 (中南大学湘雅医院老年神经内科)

缓解性血清阴性对称性滑膜炎伴凹陷性水肿(remitting seronegative symmetrical synovitis with pitting edema,RS3PE)综合征是一种多发于老年男性的特殊类型风湿性疾病，发病率极低，急性起病，主要表现为对称性手、足屈(伸)肌腱鞘滑膜炎症性水肿，多关节疼痛，实验室检查无特异性，常伴随肿瘤、感染等多种疾病,临床医师容易误诊、漏诊。为提高临床医师对本病的认识，现将我院近期收治的1例误诊为副肿瘤综合征的RS3PE综合征伴贫血患者的临床资料报告如下。

1 病例资料

患者，男性，82岁，因“肢体疼痛、麻木伴乏力4月”入院。患者2018年7月8日无明显诱因出现双侧肩关节、肘关节、腕关节、掌指关节、髋关节、膝关节等全身多处关节疼痛伴四肢麻木、乏力、凹陷性水肿；无发热、盗汗、皮疹，无头痛、恶心呕吐、吞咽困难等；到当地中医院就诊，查血常规示轻度正细胞性贫血、肝功能示轻度低蛋白血症，CRP119.83 mg/L、ESR80 mm/h明显增高，考虑“关节退行性变”，治疗后(具体用药不详)无明显缓解。2018年10月28日出现手、足疼痛、水肿、无力较前加重，再次到当地中医院就诊，复查血常规示中度正细胞性贫血，考虑“副肿瘤综合征可能”，予以呋塞米利尿、脱水、营养神经等治疗后，手、足水肿较前消退，疼痛、麻木、无力症状无缓解。为求进一步诊治，2018年11月13日转我院老年神经内科，拟“肢体疼痛麻木无力查因”收住院诊治。既往有“肠息肉、右膝关节退行性变”病史，否认“高血压、糖尿病、冠心病”病史，无外伤、手术、输血、过敏及特殊感染史。查体：体温 36.7℃，脉搏 95次/分，呼吸 18次/分，血压 140/62 mmHg；全身皮肤、黏膜未见溃疡、皮疹，贫血貌，颜面部无水肿，双手背、双下肢凹陷性水肿，双肩关节、双肘关节、双腕关节、双侧掌指关节、双髋关节及双膝关节疼痛，色泽、皮温正常，心肺腹未见明显异常；四肢肌力5级，肌张力正常，腱反射(+++)，深浅感觉正常，病理征(-)。

实验室检查：血常规动态监测见表1，VEGF、CRP、ESR结果见表2；大便黄色，隐血试验弱阳性；尿素氮、肌酐、营养性贫血相关检查、寄生虫全套、输血前四项、肿瘤标志物12项、神经元抗原谱抗体、血及尿蛋白免疫固定电泳、抗“O”试验、类风湿因子、补体C3、C4、IgG、IgA、IgM、抗核抗体、抗中性粒细胞胞浆抗体(pANCA、cANCA)、ANA谱、抗双链DNA抗体、抗蛋白酶3抗体、抗肾小球基底膜抗体、抗过氧化物酶抗体、人白细胞抗原B27均阴性。抗人球蛋白试验：多抗(IgG+C3)阳性，间接抗球蛋白试验 阴性。骨髓检查示：骨髓增生活跃，粒系核左移，部分可见中毒颗粒，红系内铁减少，巨核细胞及血小板分布正常；骨髓染色体核型分析、荧光原位杂交、血细胞簇分化抗原CD检测十一项均未见异常。

影像学及相关检查：肺部CT显示：右上肺前段胸膜下小结节灶，考虑良性-炎性结节可能，右中肺内侧段及左上肺下舌段、双下肺少许炎症。全身PET-CT显示：1.双侧胸锁关节、第1肋胸关节、肩关节、肘关节、腕关节、掌指关节及髋关节糖代谢增高，多为关节炎性病变；2.右髂总静脉右旁代谢增高结节灶：多为炎性增生淋巴结；3.双侧腘窝、双侧腹股沟多发糖代谢增高淋巴结：炎性增生淋巴结；4.右上肺前段胸膜下、水平裂旁糖代谢不高结节灶：良性结节；5.双侧胸腔少量积液，脊柱退行性变，双侧坐骨结节旁肌肉区炎症；6.全身探测部位未见糖代谢异常增高恶性肿瘤征象。彩超检查：右侧少量胸腔积液；双手腕关节积液并滑膜炎、腱鞘炎，双膝关节、双踝关节积液并滑膜增生，双手背、双踝关节皮下水肿，双手关节、膝关节退变(见图1)。肌电图示：上下肢周围神经病变(运动+感觉)，四肢皮肤交感反应异常。

表1 血细胞动态监测

Tab.1 Blood cell dynamic monitoring

2018-07-082018-07-122018-10-282018-11-142018-11-162018-11-192018-11-242018-11-282019-01-15RBC(1012L-1)3.283.032.982.392.792.672.643.033.43Rtc(%)-----1.57--1.85Hb(g/L)109100.081.069.081.077.076.092.0106WBC(109 L-1)9.897.516.895.66.85.25.57.25.9PLT(109 L-1)198189236293308325296298271Albumin(g/L)34--32.9--31.3-37.2Globulin(g/L)35.7--28.1--28.1-30.2

Note：The inspection results in the local Chinese medicine hospital on July 8,July 12,and October 28,2018.The results of the review in our hospital on November 14,16,19,24,and 28,2018.The results of the review in our hospital outpatient service on January 15,2019.

表2 VEGF、CRP、ESR动态监测

Tab.2 VEGF,CRP and ESR dynamic monitoring

DateVEGF(pg/ml)CRP(mg/L)ESR(mm/h)Before treatment2018-07-08-119.83802018-07-12-88.23-2018-11-16265.5590.1110Post treatment2018-11-28-23.69782019-01-15156.573.5157

图1 治疗前后腕关节情况Fig.1 Information of wrist before and after treatmentNote: A,C.Synovial inflammation of the wrist before and after treatment;B,D.Cavity effusion of the wrist before and after treatment.

患者诉全身无力，2018年11月15日予以输注同型浓缩红细胞400 ml纠正贫血，患者无力症状未见明显好转。结合病史、症状、体征及血生化、PET-CT、彩超、骨髓检查等辅助检查结果，排除血液系统肿瘤、副肿瘤综合征，考虑RS3PE综合征伴自身免疫溶血性贫血，无激素禁忌证，2018年11月23日予以泼尼松20 mg每日1次口服抗免疫治疗，激素治疗5 d后，患者全身多关节疼痛基本缓解，四肢水肿明显消退，全身无力明显改善，明确诊断RS3PE综合征伴自身免疫溶血性贫血。出院1个半月后来我院门诊随访，患者诉症状基本完全缓解。

2 讨论

1985年McCarty等[1]首次报道RS3PE综合征病例，发病率极低，关于50岁以上人群的文献报道，日本发病率约为0.09%，美国约0.739%[2]，后续对RS3PE综合征病例的报道越来越多，但目前国内外尚未见RS3PE综合征伴有明显自身免疫溶血性贫血的相关病例报道。RS3PE综合征的特点及诊断要点为：①四肢凹陷性水肿；②急性起病；③年龄≥50岁，男多于女；④血清类风湿因子、抗核抗体阴性[3,4]。本例老年男性患者，全身多个关节疼痛、四肢麻木、无力、水肿，急性起病，发病特点较为典型。既往有“膝关节退行性变”病史，曾予以玻璃酸钠局部注射后疼痛缓解。本次发病后在当地医院首诊神经内科，先后误诊为骨关节退行性变、副肿瘤综合征，治疗后症状无缓解；神经科医师对本病认识存在不足，很容易引起误诊。

RS3PE综合征发病的病理机制仍不清楚，有研究报道[5]，VEGF升高促进滑膜血管增生、滑膜炎及血管通透性增加，发生皮下水肿，这与RS3PE综合征的发病相关。RS3PE综合征被认为是特殊类型的风湿性疾病，非特异性炎症指标CRP与ESR明显增高，类风湿因子、抗核抗体阴性[4]。经类固醇激素治疗后，VEGF明显可与症状平行下降，CRP与ESR显著下降。本例中患者经泼尼松治疗5 d后，VEGF、CRP、ESR均下降显著，手足水肿消退明显，治疗效果佳。

RS3PE综合征常伴有非霍奇金淋巴瘤、肺癌、胰腺癌等恶性肿瘤及副肿瘤综合征[6]，本例患者在外院误诊为副肿瘤综合征，我院查神经元抗原谱抗体、血尿蛋白电泳等均阴性，全身PET-CT未见实体肿瘤，骨髓检查未见血液系统肿瘤，暂时排除肿瘤可能，但应长期随访，动态观察。

本例患者起病以来出现无力症状，逐渐加重，血常规示红细胞(血红蛋白)进行性下降，网织红细胞升高，骨髓增生活跃，直接抗人球蛋白试验阳性，白细胞、血小板正常，诊断自身免疫性溶血性贫血，予以泼尼松抗免疫治疗后红细胞(血红蛋白)明显升高，贫血自行纠正，肢体无力症状明显缓解。国内外文献未报道相关病例。