结缔组织疾病合并血栓性血小板减少性紫癜5例临床研究

叶重阳 张荣荣 梅 清 潘爱军 朱春艳

安徽省合肥市第二人民医院(安徽 合肥 230001)

血栓性血小板减少性紫癜(Thrombotic thrombocytopenic purpura，TTP)少见的致死性疾病，发病率低，死亡率高，其中原因为ADAMTS13蛋白酶的缺陷或活性减低是导致血管性血友病因子(vWF)聚合物不能降解，血小板聚集和活化，典型临床5联征为微血管病性溶血性贫血、血小板减少、神经精神症状、肾功能损害、发热[1]。TTP根据病因分为特发性TTP和获得性TTP,其中获得性血栓血小板减少性紫癜为机体产生自身抗体相关，为自身免疫性疾病[2]。结缔组织疾病本身为机制不明的自身免疫性疾病，结缔组织疾病合并TTP报告少见，两者临床表现有相似，同时诊断困难，早期诊断、早期干预治疗能改善预后。本研究选择2015年5月-2018年7月我院确诊的5例结缔组织疾病合并TTP患者进行回顾性分析。

1 临床与方法

1.1研究对象 选取2012年5月-2018年7月安徽省立医院血液科、神经内科、重症医学科收治诊断为TTP15例，选择其中合并结缔组织疾病5例，系统性红斑狼疮(SLE)3例，干燥综合征(SS)1例，未分化结缔组织病(UCTD)1例。

1.2诊断标准 TTP诊断标准为2012TTP诊断与治疗中国专家共识，SLE诊断标准为2012(系统性狼疮国际临床合作组)SLICC,SS诊断标准为2010中国干燥综合征诊断和治疗指南，UCTD诊断标准为1998年Mosca标准。5例均为女性，中位年龄36(21～48)岁，从发病至明确诊断TTP合并结缔组织疾病的中位时间为12(7～15)d。5 例均以TTP发病收住入院，2周内诊断为相关性结缔组织疾病。

1.3治疗 首先糖皮质激素(以下简称激素)、血浆置换(Plasma exchange,PE)，激素甲泼尼龙500mg连续3d为高剂量激素，再改为1mg·kg ·d维持，血浆置换每日40～60ml/kg，直至有效，有效为血小板计数大于150×109/L，和乳酸脱氢酶(LDH)水平恢复正常，且伴随的临床症状改善；如无效或效果不理想，加用免疫抑制剂环孢素300mg/d，难治性使用利妥昔单抗治疗。

1.4效果[3]完全反应是 PLT 完全恢复正常，临床症状及体征完全恢复；部分反应是 PLT>50×109/L。缓解是指不予以任何干预治疗，维持完全反应>1 个月。复发是缓解后1月后发生TTP症状。

1.5统计学方法 数据以中位数表示,定量资料使用t检验，P<0.05有统计学意义。采用 SPSS 20.0统计学软件数据处理。

2 结果

2.1一般资料 5例均为女性，中位年龄36(21～48)岁，临床症状5例均有神经精神症状，2例有发热，1例有皮疹，2例有皮肤黏膜出血，5例有溶血表现(尿血红蛋白、黄疸、网质红等升高)。5例均有不同程度血尿和蛋白尿；1例轻度肾功能异常，无表现为急性肾衰竭病例。5例患者中有1例Coombs阳性。

2.2病程中资料 病程中所有患者均有血小板减少和微血管病性溶血性贫血；发热3例；神经系统损害5例，其中癫痫3例、意识障碍5例、脑梗死2例、头痛 1例；肾功能损害1例；2例患者具有三联征(血小板减 少、微血管病性溶血性贫血、发热)，2例患者具有四联征(血小板减少、微血管病性溶血性贫血、发热、神经系统损害)，1例患者具有五联征(血小板减少、微血管病性溶血性贫血、发热、神经系统损害、肾功能损害)(见表1)。

2.3实验室检查 5例患者白细胞计数为6.28(3.16～25.73)×109/L，血红蛋白为68.3(56.0～10.2)g/L，网织红细胞为 8.54(3.29～16.70)%，血小板计数为11.3(5.0～85.0)×109/L，血清乳酸脱氢酶(LDH)为 786(321～6515)u/L，均明显升高。1例患者伴有肾功能损害，血肌酐最高为216.8μmoL/L，5例患者有蛋白尿，24 h尿蛋白定量为 2.32(0.56～11.2)g,ADAMTS13活性均测量，正常值范围为68%～131%。分别记录入院时血红蛋白、血小板、乳酸脱氢酶、ADAMT13活性、破碎红细胞比例、Coobms、骨髓细胞形态学、尿常规，见表2。同时比较血浆置换前后血红蛋白、血小板、乳酸脱氢酶，见表3。

表1 患者一般资料

表2 入院时患者检查结果

表3 血浆置换前后比较

2.4治疗 5例患者均接受了激素治疗和血浆置换，血浆置换中位次数为10(7～18)次，4例有效，其中2例因停血浆置换后血小板再次减低，加用环孢素1周后血小板稳定在正常值范围，；1例持续血小板减低，加用利妥昔单抗3周血小板稳定在100×109/L，1例Coombs阳性，病程中使用丙种球蛋白0.4g/kg连用5天。

2.5结果、转归及随访 比较血浆置换前后发现，Hb、PLT均较置换前明显升高，P<0.05，差异有统计学意义，而LDH较置换前明显下降，P<0.05，差异有统计学意义。5例患者中均存活；1例在确诊后1月内复发，复发时出现脑出血，再次经激素、血浆置换、免疫抑制剂联合使用，患者症状好转出院，遗留有左侧肢体偏瘫。其他4例中位数随访时间6月(3～13月)，随访期内均无复发。

3 讨论

TTP是一种发病率低，但死亡率高，病情进展迅速的急危重症之一，获得性TTP有严重感染、肿瘤、风湿免疫、妊娠等原因，其中风湿结缔组织疾病合并TTP报告少。发病机制可能为ADAMTS13酶活性水平的下降以及抗 ADAMTS13 自身抗体的形成，导致内皮细胞小板聚集，引起广泛的内皮细胞损害[4]。本研究中，5例均是在诊断TTP后2周内发现SLE、SS、UTCD，且均为女性，推测女性为TTP的高危因素之一。

结缔组织疾病合并TTP有极其相似的临床特点，两者合并时诊断比较困难，同时国内外均没有结缔组织疾病合并TTP的发病率的报告，均是个案或少数病案分析[5，6]。结缔组织疾病活动期可以表现为发热、贫血、血小板减少、神经精神症状和肾功能损害等症状，TTP早期很少有典型的5联征表现。所以，同时存在时，诊断易漏诊。溶血相关检查，如异常红细胞形态检查、游离血红蛋白等，可以发现TTP诊断线索。本组患者血涂片均发现破碎或异常红细胞。本研究还发现，1例SLE患者ADAMTS13酶活性水平的小于5%，且抗 ADAMTS13 自身抗体阳性，但Coobms试验也是阳性，因此，Coobms试验阳性在结缔组织疾病中不能完全排除TTP诊断，也符合崔静[7]等人报告。

TTP合并结缔组织疾病发病没有特异性，临床诊断不典型，常常因血小板减少、贫血收住血液科，因神经精神症状收住神经内科，本研究中，2例收住血液科，2例收住神经内科。综合文献报道[8-10]认为，100%患者出现血栓性微血管病变溶血性贫血、血小板减少性，60%～88%可出现神经系统症状，16～78%发生肾脏病变，22%～86%有发热，本研究中血栓性微血管病变溶血性贫血、血小板减少性、神经系统症状、肾脏病变、发热发生率(5/5、5/5、5/5、1/5、3/5)与崔静[7]等报告相似。急性肾脏衰竭国外[11]比率达到48%，本组研究只有20%，可能与我们样本量小有关。

TTP合并结缔组织疾病治疗无治疗指南，但血浆置换运用于治疗TTP，可以使患者病亡率由80%降到20%[12]。PE能迅速清除ADAMTS13 自身抗体，同时提高血浆中ADAMTS13酶的活性。本研究发现血浆置换后Hb、PLT均较置换前明显升高，而LDH较置换前下降，差异有统计学意义(P<0.05)。激素能抑制自身免疫复合物生成，同时也是结缔组织疾病基本药物，也是TTP首先治疗之一。如难治疗TTP或复发性TTP可以加用免疫抑制剂或利妥昔单抗。本组研究早期均行PE联合激素治疗，2例完全缓解，2例部分缓解加用环孢素300mg/d，1周后缓解，1例为难治性TTP合并SLE，Coobms试验阳性，1月复发，使用利妥昔单抗375mg/m2和丙种球蛋白0.4g/L，3周后缓解。利妥昔单抗可特异性作用于B淋巴细胞，抑制浆细胞生成，从而减少ADAMTS13自身抗体的产生，对于难治性或复发性TTP缓解率90%～100%[13]。丙种球蛋白对于TTP作用不明确，本研究中Coobms阳性，丙种球蛋白使用是也意义的，且患者1周复查Coobms试验阴性，符合我们推断。总之，TTP合并结缔组织疾病治疗缺乏一致方案，一般对结缔组织疾病合并TTP患者在使用血浆置换和激素治疗的基础上，如果不能缓解，尽早加用免疫抑制剂，可能改善预后。对于难治和复发的患者，利妥昔单抗或者新型的制剂疗效有可能提高。

总之，TTP合并结缔组织疾病认识需要进一步研究和探讨，早期诊断、早期治疗可能改善患者预后，其快速血浆置换和激素治疗为其基础治疗，对于难治性或复发性TTP合并结缔组织疾病，可以使用免疫抑制剂、利妥昔单抗等。