奥美沙坦酯联合益心舒胶囊治疗2型糖尿病心功能不全患者的临床观察

于梦尧，周建岭，于军会，朱海红

（江苏省东海县人民医院，1.内分泌科；2.心内科；3.超声科，连云港 222300）

糖尿病心功能不全是糖尿病的并发症，表现为高血糖状态下心肌收缩和舒张功能障碍，是糖尿病患者发生心力衰竭和猝死的重要原因[1-3]。国外研究发现，高糖状态下，机体肾素血管紧张素系统被激活，血管紧张素Ⅱ合成过多并与心肌细胞表面其受体结合，作用于细胞的增殖分化和凋亡，引起心肌细胞肥大和纤维化，并最终导致心室重构和心功能不全[4,5]。因此，降低血管紧张素Ⅱ水平，阻断血管紧张素Ⅱ与其受体结合，成为治疗糖尿病心功能不全的重要手段[6,7]。奥美沙坦酯作为新一代血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，已用于临床治疗高血压，但其能否改善2 型糖尿病心功能不全患者的心功能国内尚无临床报道。与此同时，国内研究发现中成药益心舒胶囊具有治疗冠心病心绞痛的作用，但其能否改善2 型糖尿病心功能不全患者的心功能及其机制也尚无临床研究。本研究通过观察奥美沙坦酯联合益心舒胶囊治疗对2 型糖尿病心功能不全患者心功能的影响，并探讨其潜在机制，旨在为临床治疗2 型糖尿病心功能不全提供新途径。

1 资料与方法

1.1 研究对象 2015 年 1 月-2019 年 7 月在我院确诊的2 型糖尿病心功能不全患者共120 例，其中男性 60 例，女性 60 例。纳入标准：2 型糖尿病诊断标准参考1999 年WHO 糖尿病诊断及分型确诊为2 型糖尿病： 空腹血糖≥7.0mmol/L 或葡萄糖糖负荷后 2h 血糖≥11.1mmol/L 或随机血糖≥11.1mmol/L。使用超声心动图对患者进行心功能评估：左室射血分数＜50 且早期二尖瓣血流速度/心房收缩时二尖瓣充盈峰速＜1 的患者判定为心功能不全。研究经过医学伦理委员会批准，所有患者及家属对研究知情并签署知情同意书。排除标准：1 型糖尿病、先天性心脏病、病毒性心肌炎、风湿性心脏病、瓣膜病、高血压、肝肾功能不全患者。

1.2 研究方法

1.2.1 分组 所有患者随机均等分为对照组、奥美沙坦酯组、益心舒组和联合组，每组男15 例，女15例。四组间性别、年龄、糖尿病病史、血压、空腹血糖、糖化血红蛋白、甘油三脂、低密度脂蛋白，脑钠肽、血管紧张素Ⅱ、超声心功能指标水平无差异。

1.2.2 给药 对照组接受基础治疗，包括个体化应用胰岛素，瑞舒伐他汀钙(南京正大天晴制药有限公司)10mg 口服,每晚一次，地高辛0.125mg(上海信谊药厂有限公司)口服,1 次/d，美托洛尔缓释片(阿斯利康制药有限公司)23.75mg 口服，1 次/d。在基础治疗方案上，奥美沙坦酯组予以奥美沙坦酯（南京正大天晴制药有限公司）10mg 口服，1 次/d。在基础治疗方案上，益心舒组予以益心舒胶囊（贵州信邦制药有限公司）口服，3 粒/次，3 次/d。在基础治疗方案上，联合组予奥美沙坦酯10mg 口服，1 次/d，同时口服益心舒胶囊，3 粒/次，3 次/d，共 12 周。

1.2.3 观察指标 12 周后，静息空腹状态下采用臂式血压计测量SBP 和DBP，使用One Touch Ⅱ血糖仪测定FPG，采用MQ2000 全自动糖化血红蛋白仪测定HbA1c，采用AU5800 全自动生化分析仪测定 TG、LDL、BNP、AngⅡ。

1.2.4 心功能的检测 12 周后，使用飞利浦IE33超声系统检测并记录患者 LVEDd、LVEDs、EF 和LVFS 及 E/A。

1.3 统计学方法 采用SPSS24.0 统计软件进行统计分析，正态资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用ANOVA 分析+LSD- t 检验，组内比较采用配对t 检验。非正态资料以中位数和四分位数范围 M(P25，P75)表示，比较采用 Kruskal-Wallis 检验。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 各组 SBP、DBP、FPG、HbA1c、TG、LDL 的比较12 周后，与治疗前自身相比，对照组FPG、HbA1c、TG、LDL 下降,差异具有统计学意义 （P＜0.05），SBP、DBP 没有改变，差异无统计学意义（P＞0.05）。与治疗前自身相比，奥美沙坦酯组 SBP、DBP、FPG、HbA1c、TG、LDL 下降,差异具有统计学意义（P＜0.05）；与对照组相比，奥美沙坦酯组 SBP、DBP下降，差异具有统计学意义（P＜0.05），FPG、HbA1c、TG、LDL 没有改变，差异无统计学意义（P＞0.05）。与治疗前自身相比，益心舒组 FPG、HbA1c、TG、LDL 下降，差异具有统计学意义 （P＜0.05），SBP、DBP 没有改变，差异无统计学意义（P＞0.05）；与对照组相比，益心舒组 SBP、DBP、FPG、HbA1c、TG、LDL 没有改变，差异无统计学意义（P＞0.05）。与治疗前自身相比，联合组 SBP、DBP、FPG、HbA1c、TG、LDL 下降,差异具有统计学意义 （P＜0.05）；与对照组相比，联合组SBP、DBP 下降,差异具有统计学意义 （P＜0.05），FPG、HbA1c、TG、LDL 没有改变，差异无统计学意义（P＞0.05）；与奥美沙坦酯组相比，联合组 SBP、DBP、FPG、HbA1c、TG、LDL 没有改变，差异无统计学意义（P＞0.05）；与益心舒组相比，联合组SBP、DBP 下降,差异具有统计学意义（P＜0.05），FPG、HbA1c、TG、LDL 没有改变，差异无统计学意义（P＞0.05）；见表1。

2.2 各组BNP、AngⅡ、超声心功能指标比较 12周后，与治疗前自身相比，对照组BNP、AngⅡ下降，EF、LVFS、E/A 升高，差异具有统计学意义（P＜0.05）。与治疗前自身相比，奥美沙坦酯组BNP、AngⅡ下降，EF、LVFS、E/A 升高，差异具有统计学意义（P＜0.05）； 与对照组相比，奥美沙坦酯组 BNP 下降，EF、LVFS、E/A 升高，差异具有统计学意义（P＜0.05）；与对照组相比，奥美沙坦酯组AngⅡ没有改变，差异无统计学意义（P＞0.05）。与治疗前自身相比，益心舒酯组 BNP、AngⅡ下降，EF、LVFS、E/A 升高，差异具有统计学意义（P＜0.05）；与对照组相比，益心舒组 BNP、AngⅡ下降，EF、LVFS、E/A 升高，差异具有统计学意义（P＜0.05）。与治疗前自身相比，联合组 BNP、AngⅡ下降，EF、LVFS、E/A 升高，差异具有统计学意义 （P＜0.05）； 对照组相比，联合组BNP、AngⅡ下降，EF、LVFS、E/A 升高，差异具有统计学意义（P＜0.05）；与奥美沙坦酯组相比，联合组BNP、AngⅡ下降，EF、LVFS、E/A 升高，差异具有统计学意义（P＜0.05）；与益心舒组相比，联合组BNP下降，EF、LVFS、E/A 升高，差异具有统计学意义（P＜0.05）；与益心舒组相比，联合组 AngⅡ没有改变，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

表1 各组 BP、FPG、HbA1c、血脂比较（±s）

表1 各组 BP、FPG、HbA1c、血脂比较（±s）

注：与本组治疗前比较aP＜0.05；与对照组比较bP＜0.05；与治疗后益心舒组比较dP＜0.05

分组 年龄（岁） 病史（年） 时间 SBP(mmHg) DBP(mmHg)对照组69.73±5.0120.56±5.96奥美沙坦酯组益心舒组70.20±4.9321.79±6.73 71.13±5.1720.90±5.03联合组72.86±4.6722.65±4.11治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后122（110～134）120（110～130）124（112～136）110（106～112）ab 128（108～130）124（112～132）126（112～130）108（104～110）abd 80（74～84）78（74～82）82（78～86）70（68～74）ab 80（70～86）78（72～86）80（76～82）70（66～76）abd FPG（mmol/L）8.09±0.36 6.62±0.44a 8.13±0.65 6.71±0.54a 8.11±0.59 6.92±0.43a 8.16±0.47 6.86±0.58a HbA1c（%） TG（mmol/L） LDL（mmol/L）8.57±0.49 7.18±0.61a 8.64±0.53 7.48±0.47a 8.94±0.82 7.26±0.71a 8.52±0.59 7.02±0.78a 2.23±0.26 1.61±0.18a 2.25±0.32 1.76±0.17a 2.31±0.22 1.65±0.21a 2.27±0.31 1.68±0.26a 3.36±0.48 2.30±0.42a 3.35±0.51 2.45±0.34a 3.32±0.56 2.37±0.29a 3.29±0.62 2.35±0.33a

3 讨论

糖尿病心功能不全是糖尿病患者最危险的并发症[8]。该病早期主要表现为高糖状态下的心肌损伤，随着病程进展进而出现心功能不全，并最终进展为心室重构与心力衰竭[9]。流行病学调查表明，与非糖尿病患者相比,糖尿病患者更容易发生心功能不全[10,11]。研究发现，与非糖尿病患者相比，糖尿病患者血液中血管紧张素Ⅱ水平明显升高,同时在糖尿病模型中,心肌细胞中血管紧张素Ⅱ受体数量表达明显增多,上述两者都提示糖尿病可以激活肾素血管紧张素系统并最终导致心功能不全的形成[12,13]。因此，降低体内血管紧张素Ⅱ、抑制其与受体结合有可能是治疗糖尿病心功能不全的新途径。

表2 各组BNP、AngⅡ、超声心功能指标比较（±s）

表2 各组BNP、AngⅡ、超声心功能指标比较（±s）

注：与本组治疗前比较aP＜0.05；与对照组比较bP＜0.05；与治疗后奥美沙坦酯组比较cP＜0.05；与治疗后益心舒组比较dP＜0.05

分组 时间 BNP(pg/L) AngⅡ(ng/L) LVEDs(mm) LVEDd(mm)对照组奥美沙坦酯组益心舒组联合组治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后392.59±25.56 138.21±18.13a 387.23±24.64 101.41±15.73ab 398.72±30.31 105.26±14.37ab 384.33±24.24 72.13±10.70abcd 122.35±11.18 101.01±9.86a 126.13±9.94 99.36±12.25a 127.06±10.64 83.60±9.15ab 125.21±13.77 81.75±10.49abc 44.60±2.91 40.33±2.63 43.47±2.12 37.08±1.75 44.95±1.66 38.22±2.01 44.20±2.07 34.66±1.59 59.35±2.74 57.79±2.06 58.21±3.49 56.01±1.79 59.62±2.56 57.50±2.32 59.43±2.91 54.32±2.73 LVFS(%)25.13±1.84 29.01±1.41a 25.42±2.05 33.01±1.96ab 24.59±1.68 31.42±1.71ab 25.61±2.14 37.30±1.66abcd EF(%) E/A 39.98±4.23 46.51±2.40a 40.68±4.07 53.28±3.65ab 39.53±4.21 51.21±2.72ab 40.98±4.53 57.48±2.67abcd 0.78±0.09 0.91±0.06a 0.81±0.11 1.10±0.09ab 0.77±0.13 1.06±0.05ab 0.79±0.12 1.32±0.10abcd

奥美沙坦酯作为新一代血管紧张素II 受体拮抗剂，其口服代谢产物奥美沙坦可以有效地与AT1R 选择性结合，且不影响细胞色素P450 酶的代谢，阻断任何来源或任何途径合成的血管紧张素II 所产生的相应生理效应并用于临床治疗高血压，但其作为血管紧张素II 受体拮抗剂其对2 型糖尿病心功能不全患者心功能的疗效尚未报道[14,15]。本研究结果显示，奥美沙坦酯组患者服用奥美沙坦酯 12 周后，与对照组相比，患者 EF、LVFS、E/A 升高，SBP、DBP、BNP 下降，提示奥美沙坦酯具有改善2 型糖尿病心功能不全患者心功能的作用，其机制可能与阻断血管紧张素Ⅱ与其受体结合、降低血压有关。

中医学理论认为，糖尿病属“消渴”之范畴，症状多属于“阴虚火旺”，而心功能不全又属于“心悸”、“怔忡”、“胸痹”之范畴，症状多属于“气滞血瘀”[16]。益心舒胶囊是由人参、山楂、黄芪、丹参、麦冬、五味子、川穹组成的复方中药制剂，临床研究具有养阴益气，活血生津的作用，但其对2 型糖尿病心功能不全患者心功能的疗效尚无报道。本研究结果显示益心舒组患者服用益心舒胶囊12 周后，与对照组相比，益心舒组患者 EF、LVFS、E/A 升高，BNP 下降，AngⅡ下降，说明益心舒胶囊具有改善2 型糖尿病心功能不全患者心功能的作用，其机制可能与抑制肾素血管紧张素系统活性，降低AngⅡ有关。