地屈孕酮联合二甲双胍治疗多囊卵巢综合征及对糖脂代谢、性激素及肥胖指标的影响

马景卉，罗 娟，祝 润，许丽丽

(1.四川省眉山市彭山区人民医院妇产科，四川 眉山 620860 ；2.成都市武侯区人民医院妇产科，四川 成都 610041)

多囊卵巢综合征(PCOS)发病机制尚不明确，文献显示，肥胖、糖脂代谢异常与PCOS关系密切，减轻体重，改善糖脂代谢水平有助于PCOS患者的治疗[1～3]。地屈孕酮可直接补充孕酮，调节内分泌，纠正性激素紊乱，改善卵巢功能。尽管地屈孕酮可促进PCOS患者转归，但对于合并肥胖、糖脂代谢异常的患者却疗效不佳[4]。我院将地屈孕酮、二甲双胍联合应用于PCOS的临床治疗，在评价其疗效的同时探讨对患者糖脂代谢、性激素及肥胖指标的影响。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料选择2015年1月至2018年12月到我院就诊的PCOS患者106例，纳入标准：符合《多囊卵巢综合征中国诊疗指南》[5]中PCOS诊断标准者；男方精液正常，有生育需求者；知情同意；30天内未使用激素类、影响糖脂代谢类药物者。排除标准：本研究药物过敏者；其他不孕、内分泌疾病及感染性疾病者；器质性疾病者；肝肾功能异常者；免疫机制异常者；依从性差者。按照随机数字表法将106例PCOS患者分为试验组与对照组各53例，两组一般资料比较，差异无统计学意义(P< 0.05)。见表1。

表1 两组一般资料比较

1.2 方法对照组给予地屈孕酮治疗，于月经周期第5 d开始给予地屈孕酮口服，1次/天，10 mg/次，连续给药21 d。试验组给予地屈孕酮+二甲双胍治疗，地屈孕酮同对照组，二甲双胍口服，3次/天，0.5 g/次。两组均治疗6个月经周期。

1.3 观察指标观察两组治疗前后血清性激素：睾酮(T)、雌二醇(E2)、促黄体生成素(LH)、卵泡雌激素(FSH)；血清肥胖指标：血清瘦素(LEP)、内脂素(VF)及腰臀比、体重指数(BMI)；血糖代谢指标：空腹胰岛素(FINS)、空腹血糖(FPG)、胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)；血脂代谢指标：甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)。随访治疗后6个月内妊娠情况。以电化学发光法检测性激素、FINS水平，性激素检测时间为治疗前后月经第2～5 d；以酶联免疫吸附法检测LEP、VF水平；以葡萄糖氧化酶法检测FPG；以全自动生化分析仪检测血脂代谢指标。HOMA-IR=(FINS·FPG)/22.5。

1.4 疗效评价标准[5]显效：T、E2、LH、FSH等性激素恢复正常，多毛、脱发、痤疮及月经紊乱等临床症状显著改善；有效：T、E2、LH、FSH等性激素及多毛、脱发、痤疮及月经紊乱等临床症状改善；无效：T、E2、LH、FSH等性激素及多毛、脱发、痤疮及月经紊乱等临床症状无改善或加重。总有效=显效+有效。

1.5 统计学方法应用SPSS 16.0统计学软件进行数据分析。计量资料以均数±标准差描述，比较采用t检验；计数资料以例数(百分率)表示，比较采用χ2检验。检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 两组性激素水平比较治疗前，两组血清T、E2、LH、FSH水平差异均无统计学意义(P> 0.05)；治疗后，两组血清T、E2、LH、FSH水平均降低(P< 0.05)，且试验组血清T、E2、LH、FSH水平低于对照组(P< 0.05)。见表2。

表2 两组性激素水平比较

a与治疗前比较，P< 0.05

2.2 两组肥胖指标比较治疗前，两组血清LEP、VF水平及腰臀比、BMI差异均无统计学意(P> 0.05)；治疗后，两组血清LEP、VF水平及腰臀比、BMI均降低(P< 0.05)，且试验组血清LEP、VF水平及腰臀比、BMI低于对照组(P< 0.05)。见表3。

2.3 两组血糖代谢指标比较治疗前，两组血清FINS、FPG、HOMA-IR差异均无统计学意义(P> 0.05)；治疗后，两组FINS、FPG、HOMA-IR均降低(P< 0.05)，且试验组FINS、FPG、HOMA-IR低于对照组(P< 0.05)。见表4。

表3 两组肥胖指标比较

a与治疗前比较，P< 0.05

表4 两组血糖代谢指标比较

a与治疗前比较，P< 0.05

2.4 两组血脂代谢指标比较治疗前，两组血清TG、TC、HDL-C、LDL-C差异均无统计学意义(P> 0.05)；治疗后，两组血清TG、TC水平均降低，HDL-C、LDL-C均升高(P< 0.05)，且试验组血清TG、TC低于对照组，HDL-C、LDL-C高于对照组(P< 0.05)。见表5。

表5 两组血脂代谢指标比较

a与治疗前比较，P< 0.05

2.5 两组临床疗效及妊娠情况比较试验组总有效率(88.68%)高于对照组(69.81%)(χ2=5.6818，P< 0.05)；试验组治疗后6个月内妊娠率64.15%(34/53)高于对照组37.74%(20/53)(χ2=7.3291，P< 0.05)。见表6。

表6 两组临床疗效比较[n(%)]

3 讨论

糖脂代谢异常是导致PCOS的重要因素，PCOS患者机体普遍存在糖脂代谢异常[6]。研究发现，脂肪细胞可经生成微小RNA路径调控糖脂代谢基因，导致胰岛β细胞功能异常改变[7]。研究证明，高血糖可经影响磷脂酰肌醇-激酶路径，抑制胰岛素受体酪氨酸磷酸化，进而干预其信号转导，抑制摄取葡萄糖及其磷酸化，抑制合成糖原，引发胰岛素抵抗(insulin resistance，IR)[8]。高血糖还经可激活细胞己糖胺通道导致IR[9]。高血脂可经抑制葡萄糖运输、分解及抑制胰岛素功能导致IR[10]。IR可导致β细胞负荷增加，导致其衰竭。糖脂代谢异常可使高血糖、高血脂相互作用，加重胰岛β细胞损伤，导致IR[11]。

研究证明，IR可导致糖耐量异常，诱发肥胖、排卵障碍及雄性激素异常分泌[12]。IR可促进卵巢基底膜厚度增加，阻断卵泡刺激素对卵泡的刺激效应，抑制颗粒细胞增殖、分化，致使卵泡异常堆积，使优势卵泡丧失优势，导致不孕[13，14]。此外，IR导致的胰岛素代偿性分泌可促进黄体生成素对卵巢的影响，促进卵巢分泌雄激素，导致高雄激素血症。而雄激素可促进肝脏表达脂肪酶，干预脂质代谢，导致PCOS患者肥胖，引发恶性循环[15]。

地屈孕酮结构与内源性孕酮相似，可有效调节月经周期，保护子宫内膜，促进子宫内膜维持分泌相，改善性激素水平，抑制母体免疫反应，维持妊娠正常进行[16]。二甲双胍属于胰岛素增敏剂的一种，可提高胰岛素敏感性，较为适合IR、糖耐量异常及肥胖患者的临床治疗。二甲双胍可在抑制糖类吸收的同时减少肝糖原合成，促进糖类物质代谢，缓解HI及IR[17]。二甲双胍可经提高AMPK活性参与糖代谢的路径纠正脂质代谢紊乱，抑制肝细胞合成脂质，清除肝细胞脂质，降低血脂水平[18]。二甲双胍可直接作用于卵泡细胞膜，抑制其分泌雄激素，纠正雄激素失衡，缓解IR[19]。二甲双胍可抑制卵巢细胞羟化酶活性，促进合成性激素结合蛋白，抑制睾酮分泌，促进月经恢复正常[20]。二甲双胍还可经干预合成类固醇路径纠正POCS患者性激素分泌异常[21]。在本研究中，通过将两种药物联合使用可产生一定协同作用，不仅能够在纠正血糖异常、改善肥胖指标、提高胰岛素敏感性方面产生显著应用效果，还将对患者性激素、雄激素血症的改善及经期恢复等形成良好的促进作用，有利于帮助其解决不孕问题，同时提高成功受孕率，治疗后试验组各观察指标均优于对照组，说明试验组疗法较对照组具有明显优势。

综上，地屈孕酮联合二甲双胍治疗POCS可纠正糖脂代谢紊乱，缓解IR，改善血糖、血脂及性激素水平，总有效率、妊娠率高，可推荐于POCS的临床治疗。