微创手术联合术后腹腔热灌注对进展期食管胃交界部腺癌患者血清肿瘤标志物及复发的影响

张成川，姜力豪，曾梦华，胡秀娟

(1.重庆市大足区人民医院 a.普外科，b.肿瘤科，c.科教科，重庆 大足 402360；2.重庆医科大学附属第一医院胃肠外科，重庆 400016)

消化道恶性肿瘤发生于腹腔内的转移是造成患者死亡的最主要原因；进展期食管胃交界部腺癌(AEGJ)是一种常见的消化道肿瘤，可导致恶心、呕吐、腹胀、腹痛等，其常用的治疗方法为外科手术及放化疗等，其中腹腔镜微创手术的疗效已逐渐被认可；但仍有部分患者术后出现复发，故如何有效减少术后复发具有重要的临床意义[1，2]。而近年来，随着化疗技术的发展与成熟，腹腔热灌注化疗已逐渐被应用于多种腹部肿瘤治疗中，可提高局部区域的化疗药物浓度而提高化疗疗效，有助于减少复发而改善患者预后[3]。此外，肿瘤标志物是指恶性肿瘤刺激产生的标志物，其血清水平可反映肿瘤的增殖及病情情况，对患者预后也具有一定的临床评估价值，其中癌胚抗原(CEA)、糖类抗原199(CA199)、糖类抗原724(CA724)是与AEGJ有关的肿瘤标志物[4]。本研究对AEGJ患者行微创手术联合术后腹腔热灌注化疗，并对患者血清肿瘤标志物及复发情况进行探讨，以期为治疗AEGJ提供依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料收集2015年11月至2018年8月我院收治的AEGJ患者68例，纳入标准：术前经胃镜、活检病理等确诊为AEGJ[5，6]，术前相关检查无手术和化疗禁忌证，年龄>18岁，无心、脑、肝、肾、肺重大基础疾病，无精神病病史；术前影像诊断初步判定T分期为T3期以内的肿瘤患者，所有患者术前均签署手术同意书。排除标准：远处转移、腹腔种植，妊娠期、哺乳期女性，术前有放疗、化疗、免疫、激素等治疗史。依据随机数字表法分为A组和B组各34例，两组患者基本资料比较差异无统计学意义(P> 0.05)。见表1。此研究项目经医院伦理委员会同意通过。

表1 两组一般资料比较

1.2 方法两组均接受同一组医护人员实施的临床治疗。①常规腹腔镜微创手术治疗，均给予消毒铺巾、全麻、开放静脉、监测生命体征等准备，于脐下1 cm穿刺作为观察孔、建立12～15 mmHg 的CO2气腹、于平脐左右5 cm及肋缘下左右上腹部水平穿刺作为操作孔，腹腔镜下切除AEGJ-R0并行D2淋巴结清扫[5]。②术后常规化疗，给予常规化疗治疗，20 mg/m2顺铂，第1～5 d，75 mg/m2多西他赛，第1 d，150 mg/m2氟尿嘧啶，便携式微量输液泵持续输注24 h，第1～5 d，21 d为1周期，共4周期[5～7]。③术后腹腔热灌注化疗，B组术毕于左、右腹壁上、下分别戳孔留置专用灌注管各1根并接抗返流无菌引流袋、缝合固定，腹腔热灌注化疗治疗前6 h给予地塞米松10 mg +治疗前1 h西咪替丁0.4 g +治疗前1 h苯海拉明10 mg[6～8]，术后1 d连接BR-TRG-Ⅱ型BRM体腔热灌注治疗系统，于术后1～2 d进行治疗，参数设置：腹腔灌注液为生理盐水，4000～6000 ml，化疗药物选用国产紫杉醇针(第1d为100 mg/m2，第2 d为75 mg/m2)，腹腔温度控制范围40～45 ℃，治疗结束后在腹腔内保留约1000 ml的化疗液，于术后3 d拔除灌注管[5～9]。

1.3 指标观察①肿瘤标志物，于术前和术后3、6、12个月抽取外周血3 ml置入无菌试管中，分离血清(3000 r/min、10 min)后采用酶联免疫吸附法检测CEA、CA199、CA724；②复发情况：通过电话、复诊(全腹部+胸部CT增强扫描)等方式记录1年复发情况；③不良反应：包括肝肾功能下降、白细胞计数(WBC)下降、呕吐、腹部不适等。

1.4 统计学方法运用SPSS 19.0统计学软件进行数据处理。计量资料以均数±标准差表示，比较采用t检验。计数资料以率(%)表示，比较采用χ2检验。P< 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 血清患者CEA、CA199、CA724水平比较两组术前血清CEA、CA199、CA724水平差异无统计学意义(P> 0.05)，术后3、6、12个月各指标明显低于术前，且B组术后明显低于A组，差异有统计学意义(P< 0.05)。见表2。

表2 两组患者术前和术后血清CEA、CA199、CA724水平比较

2.2 两组不良反应及复发率情况比较两组不良反应发生情况比较，差异无统计学意义(χ2=0.736，P> 0.05)。复发率B组明显低于A组，差异有统计学意义(χ2=4.610，P< 0.05)。见表3。

表3 两组不良反应及复发率比较 [n(%)]

3 讨论

AEGJ是指癌中心位于食管胃连接线上下5 cm内的腺癌，其早期无明显症状或特异性症状而不易被发现，AEGJ的解剖位置特殊，单纯手术治疗难以完全彻底清除癌灶[6，7]。因此腹腔镜手术+化疗是临床上治疗AEGJ等肿瘤的常用方法[8～12]。近年来，腹腔热灌注化疗通过往腹腔内持续循环灌注加热的化疗药物和灌注液的药液，可有效提高局部区域的化疗药物浓度[13，14]。腹腔热灌注中使用的大量稀释剂会冲洗掉大部分游离癌细胞，热量和化学疗法的协同作用会破坏剩余的癌细胞。另一个优点是，进入腹膜腔的药物最终会通过门静脉吸收到肝脏中，并且可能对肝微转移具有抗肿瘤作用。

AEGJ的细胞癌变过程中，会破坏正常的细胞膜而使CEA、CA199、CA724大量释放至血中，因此三者可作为评估AEGJ病情进展的肿瘤标志物[15，16]。研究证明，血清CA199水平与肿瘤病情及手术转归密切相关，术后监测其水平变化对评估患者预后具有重要的临床价值，值得临床作进一步推广。

本研究结果显示，两组术后血清CEA、CA199、CA724水平明显低于术前，B组水平明显低于A组，表明微创手术联合术后腹腔热灌注化疗能够有效降低AEGJ患者肿瘤标志物水平。这可能是通过腹腔镜微创手术能够有效切除AEGJ癌灶而改善患者病情，配合药物化疗，能够进一步凋亡单纯手术治疗难以完全彻底清除的残留癌灶，从而能够降低AEGJ所致CEA、CA199、CA724等肿瘤标志物的产生，进一步达到治疗的作用；但可能由于单纯静脉化疗难以有效使化疗药物通过腹膜-血浆屏障，加之部分患者病情严重，导致临床治疗疗效欠佳，使部分患者未能有效凋亡体内残留的肿瘤细胞，导致AEGJ仍持续刺激产生CEA、CA199、CA724等肿瘤标志物，表现术后血清CEA、CA199、CA724水平较高[17，18]。

综上，本研究联合术后腹腔热灌注化疗中，由于化疗药液温度在42～43℃，能够提高腹腔内残留癌细胞和微小转移灶周围的化疗药物浓度，还能产生热疗效应，有助于更有效地凋亡患者手术治疗后残留的AEGJ癌灶，从而提高了治疗疗效，减少了AEGJ所致CEA、CA199、CA724等肿瘤标志物的产生[19，20]。同时，研究也证明微创手术联合术后腹腔热灌注化疗能有效减少AEGJ患者术后复发的发生。不良反应发生率也较低，具有良好的安全性。