益气活血法配伍治疗不稳定性心绞痛临床疗效的Meta分析

许秋雯，郭自强，2，吴慧芳，刘丽华，刘逸南，苗丽娜

不稳定性心绞痛(unstable angina，UA)是一组由急性心肌缺血引起的临床综合征[1]。目前认为其病理原因为易损斑块，即动脉粥样硬化不稳定斑块破裂或糜烂等有血栓形成倾向的斑块。其和非ST段抬高心肌梗死(non-ST-elevation myocardical infarction，NSTEMI)的病因和临床表现相似，但在程度上不同，当缺血程度加重或心肌损害进一步加重时可发展为NSTEMI和ST段抬高心肌梗死(ST-elevation myocardical infarction，STEMI)。UA的临床表现为：①发作于休息时，持续时间通常>20 min的静息性心绞痛；②1个月内新发心绞痛，可自然发作和劳力性发作并存，疼痛分级在Ⅲ级以上的初发心绞痛；③在既往相对稳定的劳力性心绞痛基础上，近1个月疼痛发作时间延长，次数增加，疼痛程度至少增加1个等级的恶化性心绞痛。变异性心绞痛亦为UA的一种，其ST段一过性抬高，可自行缓解。目前对于UA的标准强化治疗建议是抗缺血治疗、抗血小板聚集和抗凝治疗，建议尽早使用他汀类药物治疗[2]。UA属中医学“胸痹”范畴，气虚、血瘀是其核心证候要素[3]，益气活血法配伍治疗UA是临床常用的中医治疗方法，目前已有大量的临床病例报道，但需科学评估目前已有文献，用统计学方法对其进行系统评价，客观评估其临床疗效、安全性和不良反应，为临床治疗UA提供科学可靠的指导。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究类型 临床随机对照试验(randomized controlled trial， RCT)。

1.1.2 研究对象 冠心病UA病人。

1.1.3 干预措施 治疗组治疗措施为应用中药益气活血中药，包括中药汤剂，口服片剂、药丸、颗粒制剂和注射液等；对照组治疗措施应包含抗缺血、抗血小板聚集与抗凝药物(参考2007版指南)。

1.1.4 结局指标 至少包含临床总疗效、中医证候疗效、心绞痛疗效和心电图疗效等中的1种，评定标准参照《心血管系统药物临床研究指导原则》[4]、《中药新药临床研究指导原则(试行)》[5]、《冠心病心绞痛及心电图疗效评定标准》[6]、《中医病症诊断疗效标准》[7]等。

1.1.5 排除标准 ①治疗组、对照组的样本含量小于30例的研究(参考《心血管系统药物临床研究指导原则》)；②研究对象为糖尿病、肾病、肝病、抑郁症、中风合并冠心病UA，研究对象在心绞痛发作期间进行了经皮冠状动脉介入治疗(PCI)术或其他治疗措施，心绞痛类型不明确的研究；④对照组治疗措施模糊的研究；⑤自拟疗效评价标准的研究；⑥重复发表的文献。

1.2 检索策略 应用计算机检索中国生物医学文献数据库(Chinese Biological Medical Database， CBM)、中国知识基础设施工程(China National Knowledge Infrastructure， CNKI)、维普中文期刊服务平台数据库(VIP)、万方数据知识服务平台(WanFang Data)等中文数据库。检索时间自建库至2019年3月30日。检索词包括：冠心病、冠状动脉粥样硬化性心脏病、冠状动脉疾病、心肌缺血、不稳定性心绞痛、急性冠脉综合征、心绞痛、心肌梗死、心肌梗塞、胸痹、胸痹心痛、真心痛、心痹；益气活血、补气活血、益气活血法、益气活血汤。具体检索表达式为：

#1 主题词=冠心病+冠状动脉粥样硬化性心脏病+冠状动脉疾病+心肌缺血+不稳定性心绞痛+心绞痛+心肌梗死+心肌梗塞+胸痹+胸痹心痛+真心痛+心痹

#2 主题词=益气+补气

#3 主题词=活血

#4 (#2) AND(#3)

#5 主题词=益气活血+益气活血法+益气活血汤

#6 (#4) OR(#5)

#7 (#1)AND(#6)AND主题词=临床

1.3 文献筛选与提取 由两名研究者独立按纳入及排除标准对纳入与排除文献进行筛选，交叉核对，对有分歧之处进行讨论或由第三位研究者裁定。对最终纳入研究的文献进行摘录，从中提取系统分析所需的数据信息，并将其录入Excel表格中。内容包括研究标号(自拟，包含研究者姓名和研究年份)、治疗组和对照组病例数、年龄、治疗组及对照组的主要治疗措施、疗效结果、安全性评价等，并对纳入的研究进行登记，若不能获得原始数据，则进行排除。

1.4 纳入文献质量评价 采用改良后Jadad量表[8]对最终纳入的文献进行评分，从随机序列产生、随机分配方案的隐藏、盲法等恰当与否以及是否描述撤出与退出原因等方面进行评分，1～3分属低质量，4～7分属高质量。

1.5 统计学处理 采用Cochrane协作网提供的RevMan5.3软件对提取的最终数据进行分析。根据研究对象病情、临床治疗指标以及干预措施进行亚组分析。使用χ2检验为基础的Q检验及I2进行异质性检验。如果Q检验的P<0.10则表明各个研究之间存在异质性。当I2<50%时，则异质性可接受，当I2>50%，则存在高度异质性，此时分析导致异质性的原因，并针对可能引起的异质性原因进行亚组分析。本研究中临床总疗效、心绞痛疗效、心电图疗效、中医证候疗效等均为二分类变量，选用OR为效应量及合并效应量，并给出95%置信区间(95%CI)。若不存在异质性，则采用固定效应模型；若存在高度异质性，则采用随机效应模型，并用敏感性分析来挖掘异质性来源。

2 结 果

2.1 文献检索与筛选结果 共检索到相关文献3 276篇，删除重复文献1 345篇，通过阅读标题及摘要部分删除综述、动物实验、重复发表、明显不符合纳入标准等文献1 783篇，对剩余148篇文献进行全文筛选，经全文筛选再次删除重复发表文献9篇，治疗组或对照组病例数不足30例的文献26篇，没有设置对照组的文献1篇，研究对象为PCI术后病人的文献6篇，对照组治疗方案不符合纳入标准的文献13篇，治疗组方案在排除标准的文献18篇，未纳入结局指标或指标数据不详或有相互矛盾的文献3篇，治疗周期不详的文献5篇，自拟疗效标准或疗效标准与参考文献不一致的文献18篇。最终49篇文献[9-57]符合入选标准。具体流程见图1。

图1 文献检索与纳入流程图

2.2 纳入研究文献的基本特征 从3 276篇文献中最终筛选出49篇文献，共计纳入3 963例病人，其中治疗组1 996例，对照组1 967例，最小样本量为30例，最大样本量为84例。本次纳入研究文献的基本特征见表1。

2.3 文献质量评价 纳入49篇文献中，其中有1篇[15]文献描述了随机分组及分配方案，提到使用了盲法，Jadad评分为3分；余48篇文献未提及盲法或使用了“不恰当”的盲法；有15篇[10-11，14，23，28-29，33，35，39，41，44，50，54-55，57]文献描述了用随机数字表法对病人进行分组，但没有写明具体方案，Jadad评分为2分；有5篇[18，34，37，40，48]文献没有描述随机分组或分组方案为“不恰当”的随机，Jadad评分为0分；余28篇文献均报告了“随机”的方法进行分配，但是没有写明具体分配方案，Jadad评分为1分；没有文献写明随机分配方案的隐藏；没有研究报告了撤出或退出的情况，多将撤出或退出病人列在“剔除或脱落标准”中，没有详细报告。使用改良后Jadad评分表对每篇文献的研究方法学进行评价，评分均未超过3分，皆为低质量的研究文献。

2.4 Meta分析结果

表1 纳入研究的基本信息特征

2.4.1 临床总疗效Meta分析 共计19篇[9，16，18-20，24，27，30-35，41-44，48，56]文献研究以临床总疗效为临床疗效指标，异质性检验χ2=6.94，df=18(P=0.99)，I2=0%，表明各研究间无统计学异质性，采用固定效应模型进行分析，综合结果优势比OR=4.22，95%CI(3.14，5.69)，合并效应检验P<0.000 01，差异具有统计学意义，从UA临床总疗效看，在西药标准强化治疗基础上加益气活血法配伍方药优于西药标准强化治疗。临床总疗效分析森林图见图2。在UA的临床研究中，治疗组与对照组临床总疗效比较，采用漏斗图进行分析，漏斗图中显示的散点大致相对称，散点较集中于漏斗图的中部，表明文献研究中发表性偏倚存在的可能性较小，样本量较大，异质性较小，结论可靠。详见图3。

图2 两组临床总疗效比较森林图

图3 两组临床总疗效比较漏斗图

2.4.2 心绞痛疗效Meta分析 共25篇[10-15，17，21-23，26，28-29，36，38-40，45-47，50，53-55，57]文献研究了心绞痛疗效指标，异质性检验χ2=17.39，df=24(P=0.83)，I2=0%，表明各研究间无统计学异质性，应当采用固定效应模型进行分析，综合结果优势比OR=1.22，95%CI(1.17，1.28)，合并效应检验P<0.000 01，差异具有统计学意义，从UA疗效看，在西药标准强化治疗基础上加益气活血法配伍方药优于西药标准强化治疗。两组心绞痛疗效比较森林图见图4。在治疗UA的临床研究中，治疗组与对照组心绞痛疗效比较，采用漏斗图进行分析，漏斗图中显示的散点大致相对称，散点较集中于漏斗图的顶部和中部，表明文献研究的发表性偏倚存在的可能性较小，样本量较大，异质性较小，结论可靠。详见图5。

图4 两组心绞痛疗效比较森林图

图5 两组心绞痛疗效比较漏斗图

2.4.3 心电图疗效Meta分析 共计38篇[9-16，19，21-29，32，34，36-39，42-47，49-51，53-57]文献研究以心电图疗效为临床疗效指标，异质性检验χ2=25.56，df=37(P=0.92)，I2=0%，表明各研究间无统计学异质性，应采用固定效应模型进行分析，综合结果优势比OR=2.87，95%CI(2.43，3.39)，合并效应检验P<0.000 01，差异具有统计学意义，从UA心电图疗效看，在西药标准强化治疗基础上加益气活血法配伍方药优于西药标准强化治疗。两组心电图疗效比较森林图见图6。在治疗UA的临床研究中，治疗组与对照组心电图疗效比较，采用漏斗图进行分析，漏斗图中显示的散点大致相对称，散点较集中于漏斗图的顶部中部，表明文献研究中发表性偏倚存在的可能性较小，样本量较大，异质性较小，结论可靠。详见图7。

图6 两组心电图疗效比较森林图

图7 两组心电图疗效比较漏斗图

2.4.4 中医证候疗效Meta分析 共计19篇[10-13，15，22-24，26，29，38-39，49，51-52，54-57]文献研究以中医证候疗效为临床疗效指标，异质性检验χ2=5.19，df=18

(P=1.00)，I2=0%，表明各文献之间无统计学异质性，应当采用固定效应模型进行分析，综合结果优势比OR=4.35，95%CI(3.18，5.95)，合并效应检验P<0.000 01，差异具有统计学意义，从不稳定性心绞痛中医证候疗效看，在西药标准强化治疗基础上加益气活血法配伍方药优于西药标准强化治疗。两组中医证候疗效比较森林图见图8。在治疗不稳定性心绞痛的临床研究中，治疗组与对照组的比较中医证候疗效，采用漏斗图进行分析，漏斗图中显示的散点大致相对称，散点较集中于漏斗图的顶部和中部，表明文献研究中发表性偏倚存在的可能性较小，样本量较大，异质性较小，结论可靠。详见图9。

图8 两组中医证候疗效比较森林图

图9 两组中医证候疗效比较漏斗图

2.5 安全性评价 纳入的49篇研究文献中，有29篇未提及安全性检测；共有20篇进行安全性监测，主要监测病人的血常规、尿常规及肝肾功能，未发现血常规、尿常规及肝肾功能损害的描述，其中5篇有关于不良反应的描述，其中有1篇[36]追踪调查至研究结束后3个月，发现治疗组和对照组在服药过程中均未出现肝肾功能损伤，但在预后上有差异，治疗组出现1例急性心肌梗死，1例行冠状动脉旁路移植术(CABG)；对照组出现4例急性心肌梗死，其中3例行PCI术，1例CABG术；有1篇[13]描述治疗组有2例大便稀溏；有1篇[22]描述治疗组有2例轻微恶心、上腹部不适，未停药及治疗可缓解；对照组有4例不同程度上腹部胀满、隐痛、纳差；另有1篇[57]描述治疗过程中有3例出现可自行缓解的失眠，未具体写明组别；有1篇[55]描述治疗组出现3例头胀痛，对照组出现5例头痛现象，均未经治疗可自行缓解。就当前所得数据分析，益气活血法配伍治疗不稳定性心绞痛安全系数较高，但是目前的临床研究中仍有大量研究不重视或不报道有关中药益气活血法的安全性，而且纳入的研究均未有药物长期毒性如致畸、致癌等一系列指标的报道，所以目前证据尚不能够对益气活血法配伍治疗不稳定性心绞痛的安全性进行全面的评价。

3 讨 论

不稳定性心绞痛是由于动脉粥样硬化不稳定斑块破裂或糜烂，伴有不同程度的表面血栓形成、血管痉挛及远端血管栓塞所导致的一组以心绞痛为主要症状的疾病，若没有及时给予有效治疗，则有可能进展为NSTEMI和STEMI。气虚血瘀证是其临床常见证型，益气活血法配伍亦经常在临床中使用。

本研究从各中文文献数据库中共检索出3 276篇相关文献，去除重复和不符合纳入标准的文献，最终筛选出来49篇符合纳入标准的文献。本研究中对照组治疗均为西药标准强化治疗方案，包括抗心绞痛、抗血小板聚集及抗凝。治疗组在对照组西药治疗的基础上加用益气活血法配伍的中药，治疗组在临床总疗效、心绞痛疗效、心电图疗效和中医证候疗效方面均优于对照组。在纳入的49篇研究文献中，仅有8篇[9，18，28，31，35，41，47，49]文献中有提及辨证随证加减，余41篇文献中均没有体现辨证论治的原则，在中医证候疗效分析中，文献具有良好的同质性，且治疗组中医证候疗效优于对照组。此结果可以从两个方面进行解释：首先，根据研究表明气虚、血瘀证候为不稳定性心绞痛常见证候，那么运用益气活血法治疗不稳定性心绞痛多可以取得良好效果[3]；其次，或许中药益气活血法对不稳定性心绞痛有特殊的治疗作用，在此基础上辨证论治即可取得良好效果。另益气活血法配伍治疗不稳定性心绞痛的治疗组在心绞痛疗效、心电图疗效及临床总疗效等方面均优于对照组。在安全性方面，共有20篇文献中有进行安全性监测，主要监测病人的血常规、尿常规及肝肾功能，未发现血常规、尿常规及肝肾功能损害的描述，有1篇[36]文献追踪至治疗结束后3个月，发现治疗组预后亦优于对照组。从目前文献报道来看治疗组的安全性可靠，可为临床医师提供客观、可靠的参考。

在西药标准强化治疗基础上加用中药益气活血法配伍治疗不稳定性心绞痛可取得良好的疗效。但纳入文献方法学质量偏低；治疗组干预措施虽为西药标准强化治疗措施，每篇研究所用药物方案不统一，故而无法进行严格的亚组分析；在对疗效指标评价过程中，虽参考目前公认的疗效标准，但标准的主观性较强，客观性欠佳，当前的临床研究盲法使用欠佳，结果可能出现偏倚；研究中亦缺乏对药物长期的安全性评价。为进一步客观、真实地证实益气活血法配伍治疗不稳定性心绞痛的临床疗效，需临床研究者设计随机对照研究方案，为临床提供更客观、可靠、安全的循证证据。