原发灶不明的颈部转移癌临床特征和手术疗效分析△

龚洪立 周梁 陶磊 张明 吴海涛 陈小玲 李筱明 李采

(复旦大学附属眼耳鼻喉科医院耳鼻喉科 上海 200031)

原发灶不明的颈部转移癌(metastatic cervical carcinoma from unknown primary，MCCUP)是指颈部淋巴结出现转移性癌而不能通过有效的检查手段确诊原发病灶的恶性肿瘤[1]，占头颈部肿瘤的1%～4%，最常见的病理类型是鳞状细胞癌，占75%～90%，其次为未分化癌和腺癌[2]。约80%的MCCUP患者是男性，年龄多为55～60岁，94%以无痛性颈部肿块为主诉就诊，7%～9%的患者伴有颈部疼痛[2]。国外报道5年总生存率(overall survival，OS)为24%～79%[3]。由于MCCUP发病率低，近年还没有大样本随机、对照临床试验的结论指导具体治疗。目前MCCUP的治疗方案包括手术或手术结合放射治疗(简称放疗)/化学治疗(简称化疗)的综合治疗，但具体治疗方案的选择还需要更多的临床证据支持。本研究总结分析了27例MCCUP患者的临床资料、治疗方案和随访数据，为治疗提供必要的临床证据。

1 资料与方法

1.1 病例资料 收集2003年10月～2018年1月在我科诊治的27例MCCUP患者的临床资料，记录患者的性别、年龄和术前检查。术前检查包括：颈部细针穿刺活检、颈部增强CT和MRI、鼻咽部增强CT和MRI、颈部B超、PET-CT、鼻内镜、硬性喉镜或纤维喉镜、胸部增强CT、腹部B超、食管钡餐透视、鼻咽部活检和扁桃体活检(表1)。术后记录淋巴结分区、病理类型、病理分级和有无包膜外侵犯。术前判断颈部肿块的性质依据包括：颈部细针穿刺活检的病理报告；病理报告阴性但颈部增强CT或MRI提示有明显的恶性肿瘤特征。N分期采用第8版国际抗癌联盟指南(UICC)分期指南。术后对所有的患者进行定期的门诊随访或电话随访，记录术后是否发现原发癌灶和是否复发转移以及相应的治疗方案。随访截止时间为2018年7月30日，至随访截止时间，记录患者的生存状态和生活质量。

表1 27例MCCUP患者的临床资料(n/%)

续表1

1.2 治疗方案 根据术前检查结果，多学科讨论决定治疗方案，包括：择区性颈清扫、功能性颈清扫、根治性颈清扫、双侧根治性颈清扫以及扁桃体切除术。根据术后病理结果决定是否辅助进行放疗或放化疗。术后随访中如发现原发病灶是下咽癌或喉癌，则按照下咽癌或喉癌的治疗原则进行手术治疗；原发病灶是鼻咽癌，则按照鼻咽癌的治疗原则进行放化疗；原发病灶是肺腺癌和食管癌，则转入胸外科治疗。随访发现颈部转移灶复发，则根据前次手术方式和术前检查评估复发肿块的侵犯范围，予手术治疗，根据第1次手术区域行颈部扩大范围的根治性颈清扫术。术后根据病理结果决定是否辅助放疗或放化疗。

1.3 统计学处理 临床数据录入SPSS 23.0软件(IBM SPSS Statistics)建库后进行分析。3年和5年OS和区域控制率(regional control，RC)采用寿命表法计算。生存率采用Kaplan-Meire检验，组间比较采用Log Rank法。术后的生存指标主要分析OS和RC。本研究P<0.05认为差异有统计学意义。

2 结果

本研究27例MCCUP患者，其中男性26例(占96.3%)、女性1例(占3.7%)；年龄38～85岁，平均(63.4±11.6)岁，中位年龄65岁，<65岁13例(占48.1%)、≥65岁14例(59.1%)。随访2.5～167.6个月，平均50.5个月，中位随访时间42.8个月。至随访截止时间，11例患者死亡。术前85.2%的患者行颈部细针穿刺活检，65.5%的患者行颈部增强CT检查。对所有患者行鼻内镜和硬性喉镜或纤维喉镜检查。3例患者术前颈部穿刺活检病理为阴性，而颈部增强CT检查发现明显的颈部淋巴结转移灶伴有液化坏死，术后病理确诊为鳞状细胞癌，颈部肿块细针穿刺活检的准确性为87%(20/23)。详见表1。

本组MCCUP患者就诊时，20例患者(74.0%)颈部淋巴结主要位于Ⅱ区和(或)Ⅲ区，24例患者(88.9%)颈部转移淋巴结术后病理为pN2或pN3期，其中有2例(7.4%)为双侧转移癌，术后病理为pN3期。24例患者(88.9%)颈清扫术后为鳞状细胞癌。24例患者接受根治性颈清扫术或功能性颈清术，其中，2例患者接受单侧的扁桃体切除术，但术后病理证实为阴性。2例患者接受放化疗。1例患者就诊时颈部淋巴结分期为N3，出现颈部、锁骨上区、上胸壁肌间隙间、腋窝、右侧下颈部、锁骨上区、上纵隔及双侧肺门区多发淋巴结广泛转移，转至综合性医院多学科联合治疗。

27例患者术后的3年OS为74.2%，5年OS为58.7%。3年RC为71.2%，5年RC为55.2%(图1)。进一步分析相对晚期的患者(N2b～N3期)[4]，3年和5年OS分别为68.4%和50.3%，3年和5年RC分别为63.8%和45.3%。病理为低分化的患者，其生存率高于中高分化的患者(P=0.003)，11例病理低分化的患者颈清扫术后随访，其中5例最终发现原发灶，包括2例鼻咽癌、2例下咽癌、1例喉癌，均进一步接受根治性手术治疗。经随访临床疗效满意，而中高分化患者颈清扫术后随访并未发现原发灶。年龄≥65岁的患者生存率低于年龄<65岁的患者，但差异无统计学意义(P=0.216)。颈部淋巴结有包膜外侵犯的患者生存率低于无包膜外侵犯的患者，但差异无统计学意义(P=0.211)。详见图2。

图1 MCCUP患者的OS和RC曲线图 A.OS曲线图；B.RC曲线图

图2 病理分化程度、年龄及颈部淋巴结是否侵犯包膜外患者OS和RC曲线图 A.颈部淋巴结肿块术后病理低分化和中高分化人群的OS曲线图，病理低分化的OS高于中高分化组，差异有统计学意义；B.年龄<65岁和≥65岁人群的RS曲线图，年龄≥65岁组的OS较差，但差异无统计学意义；C.颈部淋巴结是否侵犯包膜外人群的OS曲线图，侵犯淋巴结包膜外患者的OS较差，但差异无统计学意义。

2例患者颈清扫术后分别在39.7、46.2个月后确诊原发灶为下咽癌，均位于梨状窝。进一步行部分下咽切除+全喉切除+颈部淋巴结清扫术，术后病理分别为pT2N1M0和pT4aN1M0。1例患者颈清扫术后10个月后确诊原发灶为声门上型喉癌，接受全喉切除+颈清扫术治疗，术后病理为pT3N1M0。3例患者颈清扫术后分别在2.4、1、1个月后确诊为鼻咽癌并行放化疗。1例患者颈清扫术后2年后发现原发灶为食管癌，1例患者颈清扫术后1年后发现原发灶为肺腺癌，均转入胸外科接受治疗。2例患者颈清扫术后分别在38.7、9.8个月后颈部肿瘤复发，予行颈部扩大范围的颈清扫术。1例患者颈清扫术后拒绝辅助放化疗，1个月后再次复发，放弃治疗，总生存时间为3.9个月。

3 讨论

MCCUP的原发灶不能明确。最常见于鼻咽部、扁桃体或舌根黏膜，建议常规切除扁桃体和必要时切除舌根黏膜组织[1,4]。肖光莉等[5]认为颈部淋巴结转移癌约70%来源于头颈部的原发肿瘤。当出现双侧颈部淋巴结转移时，应该考虑原发灶在鼻咽部、舌根、下咽、口咽的可能。本组研究有2例患者切除了患侧扁桃体，但病理检测均为阴性，随访这2例患者也未找到原发灶。这一结果与楼建林等[6]报道相似，推测可能是因为人种和地域差异性。我们随访发现原发癌灶位于鼻咽(3例)、喉咽(2例)、喉腔(1例)、肺(1例)和食管(1例)，并对所有患者的原发病灶进行了相应的治疗。随访发现原发病灶的患者颈部肿块都为低分化癌，而且颈部转移癌为低分化的患者生存率较高，可能是由于治疗颈部肿块和原发病灶后，患者的生存率提高。但也有研究[4]认为生存率和原发灶的发现没有相关性。本组研究有3例患者行颈清扫术后在<3个月时间内确诊为鼻咽癌，术前检查结果没有提示鼻咽癌。可能原因是原发灶的肿瘤体积较小而未能被检测到，或者原发灶的肿瘤细胞生长速度较慢而早期出现颈部淋巴结转移[1-2]。

临床检查能够确诊MCCUP的颈部肿块性质和范围，以及原发灶的寻找，包括颈部增强CT或MRI、内镜检查(必要时活检)、颈部穿刺活检、PET-CT和人乳头瘤病毒(HPV)感染检测[1]。患者接受CT或MRI扫描后，需行内镜检查鼻腔、鼻窦、鼻咽、口腔、口咽、喉、喉咽和食管，重点考虑鼻咽、扁桃体、舌根和梨状窝，必要时予活检病理检查[1]。超声定位的细针穿刺细胞学检测是诊断颈部肿块和寻找原发灶的重要手段，敏感度为83%～97%，特异度为91%～100%[4]。PET-CT具有高的灵敏度和特异度，在原发灶不明确时也能够根据有无远处转移及颈部淋巴结累及范围对患者进行评估[6]。另外，HPV感染的检测对于口咽癌的预后具有指导意义[1,7-8]。本研究中85.2%的患者进行了颈部穿刺活检，但有3例患者病理结果为阴性。48.1%的患者进行了PET-CT检查。

临床诊断MCCUP时，需对颈部淋巴结引流分区和临床意义具有充分的认识。MCCUP颈部淋巴结肿块常位于解剖Ⅱ区，其次Ⅲ区，而双侧颈部淋巴结转移可能性较小，约为10%[1]。同时出现I～V区淋巴结转移的可能性更小[4]。也要考虑到咽后淋巴结(Ⅷ区)转移的情况，MUCCP出现转移性咽后淋巴结的比例为10.3%。目前也有研究[9]认为该区的淋巴结转移并不会影响患者的OS和RS。MCCUP的淋巴结N分期多为N2[1]。本组研究发现大部分患者的肿块主要位于Ⅱ区和Ⅲ区，有1例患者出现了Ⅷ区转移。肿块术后病理分期主要为pN2b或更晚期。

近年国内外的临床研究中心对MUCCP的治疗进行了报道，包括手术治疗、单纯放疗和综合治疗。单纯手术主要应用于低风险病例，包括N1，术后病理无淋巴结包膜外侵犯和术前未行切除活检等[2]。建议对N1的MUCCP行改良根治性颈清扫术，不作颈部肿块切开活检，否则可能会增加局部复发率。单纯放疗适应于部分经选择的低风险MUCCP[2]。放疗的优势是照射颈部淋巴结的同时，对可能的原发灶部位进行放射覆盖和治疗。手术优势是更准确的颈淋巴结分期，同时术后病理(pN分期、病理分级、包膜外侵犯、淋巴管侵犯、神经受侵等)有助于确定是否需要行放疗。

临床上大多数MUCCP就诊时颈部转移淋巴结较大(直径3.5～5 cm，N2b或更晚期)，需接受综合治疗，包括颈清扫+术后放疗或放疗+计划性颈清扫[10]。先手术+术后放/化疗的适应证为行切除活检的病例、淋巴结包膜外侵犯、多个淋巴结阳性(N2b或更晚期)。先放/化疗+计划性颈清扫的适应证为转移淋巴结较大且与周围结构(比如颈动脉)固定的病例。对于直径>2 cm的颈部淋巴结转移癌，手术+术后放疗的生存率要显著高于单纯放疗。肖光莉等[5]分析了122例MUCCP患者的临床资料，其中单纯放疗62例、单纯手术23例、单纯化疗5例、手术后放疗20例、放疗后手术12例。综合治疗的5年RC为75.4%，高于单一治疗的43.0%。Dunst等[11]报道根治性颈清扫+术后放疗的RS为83%,而单纯放疗的RS仅为20%。Wallace等[12]报道行综合治疗的病例，5年颈部控制率明显高于单纯放疗(手术+术后放疗组93%，放疗+手术组82%，单纯放疗组73%)。Mizuta等[7]分析了日本12个临床中心的80例MUCCP患者治疗资料，33.8%的患者行单纯颈清扫术，3年OS为71%，51.3%的患者颈清扫术后行辅助放疗或放化疗，3年OS为71.9%，15%的患者放疗或放化疗后行颈清扫术，3年OS为83.3%，发现各组间的OS差异无统计学意义。因此，对于MUCCP患者是先手术，还是先放疗，尚未达成共识。多数学者认为颈清扫+术后放疗为优先考虑的选择，这一方案有助于后续治疗的确定。然而根据现有的文献资料，仍无法确定哪种治疗方案的肿瘤学疗效更有优势。

目前，英国学者建议对于N1病例无淋巴结包膜外侵犯，可以采用择区性颈清扫或功能性颈清扫，有包膜外侵犯的病例，在颈清扫后，进行辅助放疗或放化疗；N2病例，可以采用择区性颈清扫或功能性颈清扫，可考虑对侧颈部择区性颈清扫或功能性颈清扫，同时考虑术后进行辅助放疗或放化疗；N3病例，建议根治性颈清扫或功能性颈清扫，同时考虑术后进行辅助放疗或放化疗[1]。此外，同步放化疗可以单独用于治疗经选择的部分患者，也可作为术后辅助治疗方案[1]。

总之，本研究总结了27例MCCUP患者的临床资料，结果显示主要为男性(96.3%)，平均年龄为63岁，颈部肿块主要位于Ⅱ区和(或)Ⅲ区，N分期主要为N2b期和更晚期。3年和5年OS分别为74.2%和58.7%。对于相对晚期的N2b～N3期，3年和5年OS分别为68.4%和50.3%。认为以手术为主的综合治疗具有良好的临床效果，为以后MCCUP的治疗研究提供了临床经验。