α干扰素联合利巴韦林治疗儿童丙型肝炎患者病毒学应答率分析*

符垂师，张杰伟

丙型肝炎病毒(hepatitis C virus，HCV)感染所引起的丙型肝炎为全球流行的传染病之一，可进展为肝硬化和肝癌。由于儿童群体免疫功能尚未发育完善，HCV感染尚无疫苗可以预防，成为HCV感染易感人群。一旦感染，很难自发清除病毒[1-3]。关于儿童丙型肝炎防治的研究报道较少。目前，α-干扰素联合利巴韦林是治疗丙型肝炎患者的常用疗法。临床常用聚乙二醇干扰素-2a和重组干扰素-1b治疗，关于两者治疗儿童丙型肝炎的效果尚需讨论[4，5]。本研究应用α-干扰素联合利巴韦林治疗了42例丙型肝炎患儿，旨在评价其治疗效果，现整理报道如下。

1 资料与方法

1.1 病例来源 2016年4月～2018年4月在我院肝病科就诊的慢性丙型肝炎患儿42例，男27例，女15例；年龄范围为1～14岁，平均年龄为(8.9±2.1)岁。符合中华医学会制定的丙型肝炎防治指南的诊断标准[6]，可能经输血/血制品感染者24例，母婴传播者12例，感染原因不明者6例。所有患儿均无肝脏占位性病变，未曾接受过抗病毒或免疫调节剂治疗，心、脑、肺、肾等重要器官功能正常，至少两次检测血清HCV RNA定量>1×102IU/ml，血清抗-HCV抗体阳性[7]。排除标准：①合并先天性心脑血管疾病、恶性肿瘤、器官功能不全、内分泌系统或血液系统疾病；②合并脂肪肝、自身免疫性、中毒性、酒精性、遗传性肝病；③依从性差或对本研究治疗方案不耐受；④合并梅毒螺旋体、风疹病毒、人类免疫缺陷病毒、巨细胞病毒、弓形虫、单纯疱疹病毒感染等；⑤治疗前已出现甲状腺功能异常。采用随机数字表法将患儿分为对照组和观察组，两组性别、年龄和病情比较，无显著性差异(P>0.05)。所有患儿家长签署知情同意书，本研究经医院医学伦理委员会审核、通过，并全程监督。

1.2 治疗方法 给予所有患儿利巴韦林颗粒(中国药科大学制药有限公司)15～20 mg·kg-1·d-1口服，分2～3次服用。对照组在此基础上加用重组干扰素-1b(上海生物制品研究所)50 μg肌肉注射，隔日1次；观察组则加用聚乙二醇干扰素-2a(F. Hoffmann-La Roche Ltd)1.5μg .kg-1肌肉注射，1次/w。两组均治疗48 w。

1.3 检测方法 采用实时荧光定量RT-PCR法检测血清HCV RNA(深圳凯杰生物工程有限公司，美国ABI Veriti 96孔梯度基因扩增仪)；使用全自动生化分析仪(OlympusAU640，日本)检测血清丙氨酸氨基转移酶(alanine aminotransferase，ALT)水平。

1.4 病毒学应答判断 记录快速病毒学应答(rapid virolngicaI response，RVR)、早期病毒学应答(early virological response，EVR)、治疗结束病毒学应答(endtreatment virological response，ETVR)和持续病毒学应答(sustained virological response，SVR)[8,9]。

1.5 统计学方法 应用SPSS 20.0软件处理和分析，率的比较采用x2检验。P<0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组病毒学应答率比较 在治疗48周结束时，观察组RVR、EVR、ETVR和SVR均显著高于对照组(P<0.05，表1)。

表1 两组病毒学应答率(%)比较

与对照组比，①P<0.05

2.2 两组生化学应答率比较 在治疗4周、12周和48周时，两组血清ALT复常率无统计学差异(P>0.05，表2)。

表2 两组血清ALT复常率(%)比较

表3 两组不良反应发生率(%)比较

与对照组比，①P<0.05

3 讨论

全世界丙型肝炎感染率约为 2%～3%。有报道[9]指出，中国 HCV 感染率为 3.2%。在1～4 岁儿童中，抗-HCV 阳性率约为0.9%，在5 ～10 岁儿童中约为0.17%。HCV 主要通过输血和母婴传播对儿童造成感染。儿童普遍存在抗病能力差、自主免疫功能低等问题。儿童治疗的依从性也较差，可能影响治疗效果。如何选择治疗药物以提高临床疗效是当下正需解决的重要问题[10,11]。近年来，直接作用抗病毒药物(direct-acting antiviral agents，DAAs)逐渐上市，但多集中在美国、欧洲等国，且有部分DAAs仍在进行 Ⅱ 期、Ⅲ 期临床试验研究，DAAs短时间内在国内尚难得到较为广泛的推广应用。现阶段，临床将以α-干扰素联合利巴韦林治疗为主的治疗方法得以继续。因利巴韦林可能存在一些副作用，治疗过程中需要监测。探讨不同干扰素与利巴韦林联合使用治疗的疗效仍具有较大的临床意义[12,13]。本研究通过对比应用重组干扰素-1b联合利巴韦林与聚乙二醇干扰素-2a联合利巴韦林治疗慢性丙型肝炎患儿的临床效果，取得了较好的结果。

进口干扰素治疗的观察组患者RVR、EVR、ETVR和SVR均显著高于对照组，说明聚乙二醇干扰素-2a联合利巴韦林治疗较应用国产干扰素能更好地改善慢性丙型肝炎患儿的病毒学应答水平。HCV 感染患儿后，可引起肝脏持续性炎症，进而损害肝功能，严重影响儿童生长相关的激素的分泌、饮食摄入和能量代谢等，且疾病持续可能导致肝硬化及肝癌的发生，影响儿童生长发育[14]。利巴韦林是一种核苷类广谱抗病毒药物，可干扰HCV复制所需的RNA的代谢，目前具体作用机制尚不清楚，但对HCV感染者具有较好的抑制病毒复制的效果[15]。α-干扰素则是具有多种功能的一类蛋白或糖蛋白，主要是由于人类和动物在受到各种病毒等的刺激应答中产生，与肝细胞膜接触后，有效抑制HCV RNA复制，同时增强T淋巴细胞活力，从而发挥较好的抗病毒及免疫调节作用[16,17]。应用聚乙二醇干扰素-2a联合利巴韦林治疗慢性丙型肝炎患者发现其治疗 12 周、24 周、48 周及停药后 12 周和 24周血清 HCV RNA 转阴率较应用普通干扰素明显提高[9]。聚乙二醇干扰素-2a与重组干扰素-1b相比，分子量较大，半衰期较长，延长了血药浓度的维持时间，且经皮下注射后半量吸收时间大大增加，从而有效维持抑制病毒复制所需要的药物浓度，使HCV感染的肝细胞处于较高浓度的聚乙二醇干扰素-2a环境中[18,19]。故而，观察组的病毒学应答水平较高。

HCV进入血液后，通过与脂肪、低密度脂蛋白受体等作用而进入肝脏，并不断复制。肝细胞中合成的载脂蛋白与HCV的产物相互作用后，严重影响机体脂肪代谢，容易出现脂肪肝、肝纤维化等病理学表现[20,21]。聚乙二醇干扰素-2a和重组干扰素-1b均能在肝细胞内产生一种特殊的抗病毒蛋白，抑制HCV RNA的复制，进而清除感染肝细胞内的HCV，还可有效上调巨噬细胞、NK 细胞、T 淋巴细胞亚群等免疫细胞的活性，进而改善其免疫应答，使其获得临床治愈，阻止病情进展为肝硬化、肝癌等。儿童丙型肝炎的治疗效果受到诸如HCV RNA 载量、HCV 基因型、宿主遗传因素等多种因素的影响而产生一系列不良反应[22-24]。有人采用聚乙二醇干扰素-α-2a治疗慢性乙型肝炎患者发现在治疗过程中会出现甲状腺功能降低、外周血中性粒细胞和血小板计数降低等不良反应，但均能通过相应的治疗得以控制[25]。本研究结果显示，两组患者在治疗4周、12周、48周时血清ALT复常率无显著差异，但长效干扰素治疗患儿出现流感样症状和外周血中性粒细胞数减少发生率显著提高，这需要及时处理，以保证治疗的顺利进行。应用聚乙二醇干扰素-2a和重组干扰素-1b对患者肝细胞损害都很小，针对一般不良反应可给予对症处理，至于出现甲状腺功能异常、精神症状等严重不良反应的发生，需要综合临床指标，认真对待。由于这些不良反应发生率低，应用长效干扰素治疗，还是有效和安全的[26]。有研究指出，在国内外临床应用 DAAs的治疗过程中，仍有部分患者血清HCV RNA 已经转阴，但血细胞中仍然能检测到HCV RNA，有约 5%～10%患者治疗无效或疗效差，且干扰素方案更能降低HCV感染者肝癌的发生率[27]。故而，α-干扰素联合利巴韦林治疗方案在短期内仍为我国慢性丙型肝炎患者的重要选择之一。