运动处方应用于非酒精性脂肪性肝病患者治疗作用和安全性评价*

张亚男，范竹萍

非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD)是世界上最常见的慢性肝病，是终末期肝病和肝细胞癌的主要病因之一，与代谢综合征和肥胖密切相关[1]。NAFLD 包括非酒精性脂肪肝(non- alcoholic fatty liver， NAFL) 和非酒精性脂肪性肝炎(non- alcoholic steatohepatitis， NASH)两种病理学类型[2]。目前，尚无确切有效的治疗NAFLD患者的药物。一直以来，运动都被认为对改善肝内脂肪堆积有显著的效果[3]。有氧运动(aerobic exercise，AE)、抗阻运动(resistance exercise，RE)和高强度间歇运动(high-intensity interval exercise，HIIT)都被证实对脂肪性肝病有改善作用。不同形式的运动减少肝内脂肪的效果相近[4]。运动处方是指由运动健康指导师、运动处方师、康复医师、康复治疗师、社会体育指导员或临床医生等专业人员依据锻炼者的年龄、性别、个人健康信息、医学检查、体育活动的经历和体质测试结果，如心肺耐力等，以健身或治疗慢性病为目的，以处方的形式，制定系统化、个性化的体育活动指导方案。虽然运动是NAFLD和NASH管理的基石之一，但与其他疾病，如2型糖尿病，相比，运动干预NAFLD的研究起步较晚，而且多为原则性运动干预，缺乏个体化精确的运动处方内容。不同阶段NAFLD的严重程度不同，对运动的耐受度也不同，而运动干预是否产生相关的损伤、安全性如何，则较少有研究涉及。国际上发布的关于NAFLD防治指南均推荐将运动作为治疗的一部分。美国肝病研究协会(American Association for the Study of Liver Diseases)和美国胃肠病学学院和美国胃肠病学协会(American College of Gastroenterology, and American Gastroenterological Association)联合发布的指南推荐采取中等强度的运动[5]，而欧洲肝脏研究协会-欧洲糖尿病研究协会-欧洲肥胖研究协会[European Association for the Study of the Liver (EASL)，European Association for the Study of Diabetes (EASD)，European Association for the Study of Obesity (EASO)]联合发布的指南肯定了抗阻运动的益处，并推荐每周进行150～200分钟的中等强度的有氧运动[6]。然而，由于NAFLD的疾病谱包含从NAFL、NASH、NASH相关肝纤维化、肝硬化和肝癌等一系列疾病，不同病期的NAFLD可能需要不同形式的运动干预，而根据患者自身病情和运动能力，也需要选择个体化的运动强度、运动时间和不同运动方式的组合。这些都是目前各指南尚未明确指出的问题。另外，以往大多运动干预NAFLD患者的研究多以体质量变化和肝酶水平变化为治疗终点，如在一项含30例经组织学确诊的NASH患者的研究显示，与那些没有运动干预的患者比，中等强度有氧运动干预组患者血清丙氨酸氨基转移酶水平显著降低[7]，但对其他指标的改变，如肝纤维化和肝硬化的变化，研究结论并不一致。本研究制定了个体化的运动处方，观察了对NAFLD患者的疗效和安全性情况。

1 资料与方法

1.1 研究设计和纳入标准 2017年10月～2018年3月在仁济医院健康保健中心进行健康检查者，招募经超声检查诊断为脂肪性肝病，年龄为20～70岁的人群。排除标准为：病毒性肝炎、过量酒精摄入(男性>30 g/d，女性20 g/d)[8]、存在重要脏器功能不全、癌症、糖尿病或心电图检查提示异常。所有受试者签署了知情同意书。本研究已通过仁济医院医学伦理委员会审核。

1.2 超声检查 使用带3.5 MHz探头的高分辨率B型超声系统(德国西门子ACUSON X300)行腹部超声检查(腹部超声检查可以检出>20%肝脂肪变性)[9]。根据亚太非酒精性脂肪性肝病工作组和中国肝病学会的建议，被诊断为NAFLD的参与者具有以下至少两种情况：a)肝脏相对于肾脏的弥漫性回声增强；b)超声波束衰减；c)肝内结构可视性变差，且无过度饮酒史和其他肝脏疾病[10,11]。

1.3 肝脏脂肪含量和肝脏弹性检测 使用海斯凯尔FIBROTOUCH-FT5000检测。测量时，患者仰卧，右手放在头后，暴露右侧肋间隙。取剑突水平线、右腋中线或肋骨下缘所包括的区域为检测区域。探头垂直，紧贴于皮肤，经肋间隙检测。以10次成功测定值的中位数为最终测定值。得到肝脏硬度测定(liver stiffness measurement， LSM)值，判定肝纤维化程度，并得到肝脏脂肪受控衰减参数(controlled attenuation parameter，CAP)判定脂肪变程度。参照《瞬时弹性成像技术(TE)临床应用专家共识(2018年更新版)的标准》，以LSM≥8.0 kPa为肝脏弹性异常，CAP≥240dB/m，而<265dB/m为肝脏轻度脂肪变性 ，CAP≥265dB/m为肝脏中度脂肪变性。

1.4 基本资料采集和其他临床指标检测 进行问卷调查，内容包括现病史、既往史、烟酒史、用药史、过敏史、体力活动或运动习惯、家族史。根据病历资料，记录血压、心电图、肝肾功能、空腹血糖、血脂。

1.5 分组方法 对受试者进行编号，自www.random.org随机数字发生器下载随机序列进行随机分组。将59例受试者分为运动组(E组)和对照组(N组)

1.6 运动处方的制定 使用全套“健民4型国民体质测试”设备(由上海体育学院陆大江教授提供)进行运动前筛查和身高、体质量测量。以体质量(kg)除以身高的平方(m2)得到体质指数(BMI)。使用Inbody体成分测试仪(Inbody370，韩国)测量全身脂肪含量(fat mass of whole body，FMWB)、全身肌肉含量(lean mass of whole body，LMWB)、体脂百分比(FAT%)和腰围(waist circumference，WC)。E组受试者佩戴 “健康豆”运动和心率监测手环，收集基础运动量2 w。以基础运动量、运动习惯和重大疾病史为基础，使用“健康评估系统V1.0”软件(上海体育学院陆大江老师提供)制定运动处方。运动处方的制定考虑到了安全界限和有限界限，主要以心率为指标，运动时安全有效的心率为最大心率的60%～85%，计算公式为(220-年龄)×(0.6～0.85)。运动处方包含以下内容，1)有氧运动：分为负重运动、无负重运动。根据疾病史和体适能测试结果，当NAFLD患者无肌肉、骨骼病变时，选择步行、慢跑。伴肌肉骨骼病变或肥胖自身负重过高者，选择水中运动、坐式功率自行车等。推荐强度为中等强度至较大强度的有氧运动。每日有氧运动持续时间为30 min。2)抗阻运动：运动方式选择自由负重、弹力带、哑铃。每组运动重复8～12次，每日3组，组间间隔2～3 min，运动干预持续3 m。所有受试者下载软件，佩戴相应可穿戴监测设备。研究人员每日监测并与目标运动量进行比较，通过微信、电话等方式提高受试者依从性，完成监督。抗阻运动每日10 min，由研究人员以视频方式，监督其完成。

1.7 饮食原则 对受试者进行标准化饮食推荐，每日推荐推送可选择食谱及饮食建议。

2 结果

2.1 受试者基本特征和干预前后指标比较 最终纳入研究的受试者59例(男42例，女17例，平均年龄为(45.7±8.4)岁，被随机分为运动干预组(E组)33例和对照组(N组)26例。研究开始前，两组受试者在BMI、全身肌肉脂肪含量、肝功能、血脂、LSM和CAP方面均无显著性差异(表1)。在干预三个月后，E组受试者疗效显著(表1)。

表1 两组受试者干预前后指标比较

与对照组比，①P<0.05

2.2 安全性评价 在干预进程中，无受试者因运动出现严重的不良反应，无受试者因运动不能耐受而退出干预计划。所有受试者肾功能、血压、心电图、血常规、尿常规无明显异常。无受试者出现运动性损伤。在E组受试者中，有3人基线时丙氨酸氨基转移酶水平略高于正常参考值(75 U/L)，在干预结束后降至正常。

3 讨论

我们的生理结构本来就是为运动而设计。每天久坐时间增加一小时，患NAFLD的风险就增加4%。久坐还会增加二型糖尿病的风险[12]。久坐和缺乏运动也是全球心血管疾病和全因死亡率的主要风险因素之一[13]。与之相对的，运动能够对多种疾病，如心血管疾病、糖尿病、代谢综合征、非酒精性脂肪性肝病、慢性阻塞性肺疾病、慢性肾病等带来有益的作用[14-17]。

有相当多的研究证明运动对NAFLD有改善作用。2017年的一项Meta分析除了纳入随机试验，还包含了回顾性队列研究，共包含了6000例NAFLD患者，结果显示出运动可以显著减少肝内脂肪含量。有氧运动、抗阻运动和高强度间歇运动均可降低肝脏脂肪变性程度。尽管抗阻运动可能消耗的能量更少更适合心肺耐力较低的患者，但综合来看以上三种运动降低肝内脂肪含量的作用类似。

对于非酒精性脂肪性肝病患者，运动干预结果的评价多关注体质量和酶学变化。在一些以肝内脂肪含量和肝脏硬度作为评价指标的运动干预研究中，运动降低肝内脂肪含量的作用得到了肯定，而运动对反映肝纤维化的肝脏硬度值的作用却不尽一致。检测肝脏硬度的研究结果发现有氧运动降低了肝内脂肪，但干预组和对照组肝脏硬度的变化无显著差异。高强度有氧运动干预后，肝内脂肪含量显著减少、肝脏硬度也显著下降了。

我们的研究中制定了更加明确的运动处方，在干预前进行了健康筛查，在干预过程和结束后都有安全性评价，即使体质量基数较大者也未出现相关运动损伤，如关节损伤等，表明NAFLD患者对运动干预的耐受性较好。运动处方的制定考虑了体适能测定，更加个性化。