KDIGO和ICA标准诊断住ICU的肝硬化患者急性肾损伤效能研究*

张 铭，蒲 琳，熊号峰，向 攀，刘景院

急性肾损伤(AKI)是肝硬化的常见并发症，约占住院肝硬化患者的19%[1]。AKI在入ICU的肝硬化患者中更为普遍，发生率高达50%～80%[2-5]。AKI是肝硬化患者预后的独立危险因素，AKI的发生会导致肝硬化患者预后显著恶化[6]。危险损伤衰竭丧失终末期肾病(RIFLE)、急性肾损伤网络(AKIN)和改善全球肾脏病预后(KDIGO)标准一直以来都广泛用于肝硬化患者AKI的诊断。Pan H et al在重症肝硬化患者中比较了RIFLE、AKIN和KDIGO标准诊断AKI的效能，发现KDIGO标准要优于RIFLE和AKIN标准[3]。最近，国际腹水俱乐部(ICA)针对肝硬化人群提出了一项新的AKI诊断标准[7]，其中取消了尿量这一指标，可能是由于肝硬化合并腹水患者通常都存在水钠潴留，导致尿量不能准确地反映真实的肾功能状况[8]。此外，在普通病房住院的肝硬化患者通常很少被监测每小时尿量。重症肝病患者出现少尿会导致住院病死率增加3倍[9]。因此，每小时尿量可能更加重要[10]。本研究探讨了应用ICA和KDIGO标准诊断重症肝硬化患者AKI的效能，现将结果报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象 本研究在设计和实施的过程中都严格遵守了《赫尔辛基宣言》，本研究方案经首都医科大学附属北京地坛医院医学伦理委员会审核通过。2010年～2015年北京地坛医院ICU收治的245例肝硬化患者，入住ICU的标准依据《ICU患者转入、转出和分类指南》[11]。排除标准为：慢性肾病、尿路梗阻、肝癌破裂出血、急性心脑血管事件、急性胰腺炎、胃肠道穿孔、肠梗阻和妊娠。本研究收集的临床数据主要包括人口学资料、主要诊断、肝硬化相关并发症、血生化、尿量、APACHE II评分、SOFA评分、Child评分、住院时间、住ICU时间。主要结局事件为住院死亡。

1.2 定义 肝硬化诊断主要依据肝活检、内镜和影像学检查或者既往病史[12]。脓毒症定义为感染导致SOFA评分急性升高大于或等于2分[13]。自发性细菌性腹膜炎(SBP)定义为腹水中性粒细胞计数大于250/μL[14]。根据West Haven标准诊断肝性脑病[15]。根据超声和体格检查诊断腹水[16]。根据ICA标准[7]和KDIGO标准[17]诊断AKI。基线肌酐定义为入院前3个月内最近一次肌酐水平。对3个月内无肌酐检测结果者，则以入院后第一次肌酐值为基线肌酐[7]。

2 结果

2.1 一般资料 纳入245例肝硬化患者，男性200例，女性45例；平均年龄为56.1±5.3岁。肝硬化的病因为乙型肝炎95例(38.8%)、酒精性肝病64例(26.1%)、丙型肝炎12例(4.9%)、自身免疫性肝炎24例(9.8%)、多种病因24例(9.8%)和病因不明26例(10.6%)。入住ICU的主要原因为上消化道出血56例(22.9%)、脓毒症50例(20.4%)、肝性脑病47例(19.2%)、呼吸衰竭30例(12.2%)、肝衰竭36例(14.7%)和急性肾衰竭26例(10.6%)。住院死亡156例(63.7%)。生存组和死亡组临床资料见表1。

生存(n=89)死亡 (n=156)年龄 (岁)52.89±13.057.94±12.6男性(%)86.578.8肌酐 (μmol/L)79.7(65.1～125.0)153.5(90.8～259.4)白蛋白(g/L)29.4(25.4～33.8)27.7(24.7～31.4)总胆红素(μmol/L)51.7(25.2～177.6)119.6(51.5～351.7)INR1.66(1.36～2.05)1.96(1.60～2.64)尿量 (L/24h)1.80(1.42～2.32)0.89(0.30～1.63)腹水 (%)89.996.2肝性脑病 (%)51.768.6SBP (%)53.978.2上消化道出血 (%)38.247.4脓毒症 (%)16.950.6SOFA评分7(5～9)11(8～13)APACHE II评分14(10～20)22(16～28)Child评分11(9～12)13(12～14)

2.2 基于ICA和KDIGO标准诊断的AKI发生率比较 以ICA标准和KDIGO标准诊断的AKI情况见表2。根据ICA标准，重症肝硬化患者AKI发生率为58.4%；根据KDIGO标准，这些患者AKI发生率为63.3%。根据ICA标准有102例无AKI，但在这些无AKI的患者中，根据KDIGO标准，有3例被诊断为1期AKI，5例被诊断为2期AKI，还有5例被诊断为3期AKI。根据ICA标准诊断为1期AKI的患者64例，其中10例根据KDIGO标准被诊断为2期AKI，11例根据KDIGO标准诊断为3期AKI。根据ICA标准诊断为2期AKI患者有38例，其中13例根据KDIGO标准被诊断为3期AKI。根据ICA标准诊断为3期AKI的患者有41例。在入组的245例患者中，有198例患者的AKI分期无论用ICA标准还是KDIGO标准都是一致的，占总入组患者人数的80.8%。通过相关性分析显示ICA标准和KDIGO标准诊断有很强的相关性(斯皮尔曼等级相关系数r=0.855，P<0.01)。根据KDIGO标准有13例患者被诊断，而根据ICA标准没有被诊断为AKI。但是，在13例没有被ICA标准诊断为AKI的患者中，有11例在住院期间死亡，其病死率要显著高于那些没有发生AKI的患者(84.6%对37.1%，P<0.001)。

表2 ICA标准和KDIGO标准诊断AKI及其分期(%)比较

2.3 住院死亡的危险因素分析 经单因素分析，年龄、血清肌酐、总胆红素、INR、入ICU 24 h尿量、腹水、肝性脑病、SBP、脓毒症、SOFA评分、APACHE II评分和Child-Pugh评分这些指标在住院死亡组和生存组之间存在显著差异(P<0.05)。将这些指标纳入Logistic回归模型行多因素分析，结果ICA标准诊断的AKI(OR=1.547)、脓毒症(OR=4.330)、尿量(OR=0.368)和Child-Pugh评分(OR=1.286)是重症肝硬化患者住院死亡的独立危险因素(表3)。当采用KDIGO标准诊断AKI时，其OR值会从1.547增加到1.703。随着AKI分期的升高，住院死亡的风险随之增加(表4)。

表3 重症肝硬化患者住院死亡独立危险因素

*以ICA标准诊断，而应用KDIGO标准诊断时，其OR值会增加到1.703

表4 不同标准诊断的AKI分期患者住院病死率及其OR值比较

2.4 不同标准诊断AKI对住院死亡的预测能力 根据Hosmer-Lemeshow检验的拟合优度结果，ICA标准(x2=2.600，P=0.273)和KDIGO标准(x2=0.235，P= 0.889)对重症肝硬化患者住院死亡都有很好的预测准确性。ICA标准对重症肝硬化患者住院死亡预测能力的AUROC为0.708，而KDIGO标准为0.762，两者差异显著(P< 0.05)。因此，与ICA标准比，应用KDIGO标准对肝硬化患者住院死亡的预测能力更强(图1)。

图1 KDIGO标准和ICA标准预测住院死亡的受试者工作特征曲线 KDIGO: AUROC=0.762 (95%CI 0.701～0.824, P<0.001)；ICA: AUROC=0.708 (95%CI 0.641～0.775，P<0.001) KDIGO对ICA， * P=0.014

3 讨论

自2010年到2015年，在北京地坛医院ICU收治的肝硬化患者中，根据ICA标准诊断的AKI发生率为58.4%，而根据KDIGO标准诊断则为63.3%。AKI是肝硬化患者住院死亡的独立危险因素。AKI的严重程度与住院死亡的风险显著相关。KDIGO标准与住院死亡的风险相关程度更高。KDIGO标准比ICA标准对入住ICU的肝硬化患者住院死亡的预测能力更强。

在本研究中，根据KDIGO标准可以诊断为AKI的有13例患者，但是根据ICA标准却不能诊断AKI。这些病人的住院病死率与无AKI患者之间有明显差异。他们的血清肌酐水平都不符合AKI的诊断标准，但是他们可以通过KDIGO标准中的尿量标准被诊断为AKI。尿量之所以被纳入了KDIGO标准作为AKI的诊断指标之一，是因为之前许多研究发现尿量的减少通常是肾损伤发生之后第一时间出现的征象[17]。但是，对于肝硬化患者，尿量这一指标存在一些问题。肝硬化患者通常都会存在水钠潴留，从而导致尿量不能准确地反映肾功能[8]。因此ICA标准取消了尿量这一指标。但是最近一项研究显示，存在少尿的重症肝病患者住院病死率会增加3倍[9]。在我们的研究中尿量也是肝硬化患者住院死亡的独立危险因素。由于取消了尿量这一重要的预后因素，从而导致ICA标准对预后的预测能力不如KDIGO标准强。尽管如此，基于ICA标准诊断的AKI仍然是肝硬化患者的独立危险因素[19-22]。虽然本研究显示ICA标准的预后预测能力不如KDIGO标准，但我们仍须要慎重做出这一论断。本研究作为一个小样本的回顾性队列研究，证据级别有限，不足以在ICA标准和KDIGO标准的优劣比较方面作出一锤定音的结论。事实上，急性透析质量倡议(ADQI)和ICA专家在2010年3月的时候就已经组成了一个工作组，讨论肝硬化患者的肾功能损伤的定义[23]。在那次讨论中，肝硬化患者的AKI于2011年首次被定义，但是尿量标准并没有被纳入其中。其实无论是肌酐还是尿量都不是理想的AKI指标，但是由于目前缺乏AKI诊断的金标准，血清肌酐和尿量仍然在AKI诊断中占有核心地位。也许尿量不适用于肝硬化患者AKI的诊断，但是我们也很难忽视这一事实，即少尿与肝硬化患者的预后有很强的相关性。也许尿量对于诊断肝硬化患者的AKI并不准确，但是，我们不能否认尿量仍能够成为ICU肝硬化患者预后预测的一项重要的指标。

我们的研究仍然存在一些局限性。首先，本研究是一项单中心研究，需要多中心临床试验进一步确证；第二，本研究是一项回顾性研究，不过由于本研究对象为ICU患者，ICU病历资料记录十分详实，能在一定程度上避免回顾性研究经常会遇到的信息不全等问题；第三，本研究的人群为重症肝硬化人群，本研究结论对于非重症肝硬化患者是否适用，仍需进一步研究。

肝硬化患者AKI的发生率非常高，发生AKI时会导致预后明显恶化。ICA标准和KDIGO标准都能很好地预测肝硬化患者的住院死亡。通过进一步的分析研究，我们发现KDIGO标准比ICA标准对预后的预测能力更强。我们相信KDIGO标准是一项很好的临床评分系统，能够对ICU肝硬化人群的预后进行很好地分层，为我们在临床医疗活动中提供了一个很好的评估患者病情的预后模型。