恩替卡韦治疗乙型肝炎病毒携带者合并肺结核患者临床疗效分析*

方利娟，吴雄飞

我国乙型肝炎病毒(HBV)和结核分枝杆菌感染发生率高，因此肺结核合并HBV携带状态较常见。在抗结核治疗过程中，有可能诱发药物性肝损伤(DILI)，在HBV携带者更常见[1]。由于肝损伤的发生，常导致抗结核治疗中止或失败[2，3]。我们针对合并HBV携带者的肺结核患者，在优化抗结核治疗方案的同时给予恩替卡韦治疗，减少了肝损伤的发生，现报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象 2017年5月～2018年12月我院感染病科治疗的HBV携带者合并肺结核患者164例，男性86例，女性78例；年龄为21～69岁，平均年龄为(41.2±5.2)岁。血清HBV标记物阳性，肝功能指标正常。肺结核的诊断符合相关防治指南的标准，痰涂片提示结核杆菌阳性，无原发性心、脑和肾功能异常，无高血压和糖尿病等基础疾病。排除标准：①酒精性肝病、自身免疫性肝病、肝硬化、肝癌；②长期或3个月内使用过引起肝脏损伤的药物；③有饮酒史者；④哺乳期或妊娠期妇女。将患者分成两组，两组基础资料比较，无显著性相差(P>0.05)，具有可比性。患者给出知情同意书，本研究经我院医学伦理委员会审核通过。

1.2 治疗方法 两组患者均采取4HREZ/4ER方案进行抗结核治疗。观察组患者在此基础上使用恩替卡韦 (中美上海施贵宝制药有限公司)0.5 mg口服，1次/d。

1.3 检测项目 使用美国贝克曼库尔特公司生产的AU5800全自动生化分析仪检测血生化指标(上海酶联生物科技有限公司)；使用美国ABI公司提供的7500型荧光定量PCR分析仪检测血清HBV DNA(德国罗氏公司)；使用美国贝克曼库尔特公司提供的CytoFLEX流式细胞仪检测外周血淋巴细胞亚群。

2 结果

2.1 两组肝功能和HBV DNA水平变化的比较 在治疗后8周末，观察组血清ALT和AST水平显著低于对照组(P<0.05)，观察组血清HBV DNA已经转阴，与对照组比，差异显著(P<0.05，表1)。

2.2 两组肺结核病灶变化情况比较 在治疗8周末，观察组疗效显著优于对照组(P<0.05，表2)。

表1 两组肝功能和比较

与对照组比，①P<0.05

表2 两组肺结核变化(%)情况比较

2.3 两组外周血淋巴细胞亚群变化的比较 在治疗8周末，观察组CD4+细胞百分比升高，CD8+细胞百分比下降，与对照组比，差异有统计学意义(P<0.05，表3)。

表3 两组外周血淋巴细胞亚群变化的比较

与对照组比，①P<0.05

2.4 两组不良反应发生率比较 在治疗8周末，对照组肝损害发生率显著高于观察组(P<0.05，表4)。

2.5 两组更改抗结核治疗方案情况比较 在治疗3月末，对照组因发生肝损害而被迫部分停用或终止抗结核治疗情况显著高于观察组(P<0.05，表5)。

表4 两组不良反应发生率(%)比较

与对照组比，①P<0.05

表5 两组更改抗结核治疗方案情况(%)比较

与对照组比，①P<0.05

3 讨论

异烟肼、利福平、吡嗪酰胺通过肝细胞毒性作用和变态反应均对肝功能有损害，可导致药物性肝损伤，严重者甚至发生肝衰竭[4-7]。研究报道HBV感染者合并肺结核在抗结核治疗后肝损害发生率达59%[8-10]。

恩替卡韦与其它核苷(酸)类药物相比，治疗效果更显著，能够有效抑制HBV反转录酶[11-14]，并且能够长时间抑制病毒复制，而不对人体DNA产生不良影响[15]。有人研究应用恩替卡韦抗病毒治疗肺结核合并HBV携带者发现，抗病毒组患者应用恩替卡韦治疗后血清肝功能指标，如ALT和AST以及血清HBV DNA载量均显著低于未行抗病毒治疗的对照组患者[16,17]。本研究在抗痨和抗病毒治疗8周后，观察组血清肝功能指标无明显变化，而对照组血清ALT和AST水平有不同程度的升高，表现为肝损伤已经出现，观察组血清HBV DNA载量下降，已呈病毒学应答，说明恩替卡韦的应用有效地降低了血清HBV DNA水平，减少了因抗结核药物应用引起的肝脏损伤。观察组肺部结核病灶吸收率较对照组高，且观察组病灶显著吸收和吸收发生率显著高于对照组，差异有统计学意义。两组患者痰涂片细菌转阴率比较无统计学差异，说明抗结核治疗对结核杆菌引起的炎性反应有较好的治疗效果，抑制了细菌生长和繁殖[18-20]。观察组外周血CD4+细胞百分比和CD4+/CD8+细胞比值较对照组有所升高，CD8+细胞百分比较对照组有所下降，差异均有统计学意义(P<0.05)，结果表明观察组抗病毒药物的使用对患者免疫功能有改善作用，可能维持了免疫监视功能，而不发生病毒再激活。两组患者在治疗过程中发生不良反应主要有恶心呕吐、头晕、乏力、肝区不适、血磷升高、血清肌酸激酶升高或肌酐升高等。观察组不良反应发生率显著低于对照组，差异有统计学意义，说明恩替卡韦联合抗结核药物治疗能减轻抗结核药物引起的不良反应，提高了患者接受临床治疗药物的依从性。观察组发生抗结核药物耐药的比例较低，而对照组可能因为抗结核治疗的中断或换药而发生部分耐药现象。在抗结核药物治疗过程中部分停止了所选的抗结核药物，部分暂时终止抗结核治疗，说明抗病毒治疗在减少耐药或更换抗结核治疗方案方面起到了一定的作用。慢性HBV携带者罹患肺结核时，在长期使用抗结核药物治疗时，由于药物引起的肝脏损伤，或药物诱导的HBV再激活，病毒再次在体内复制活跃，更增加了肝脏损伤的发生机会，不良反应加重，导致治疗的中断或终止，增加了临床治疗的困难。由于肝脏损伤引起的抗结核药物的反复停用，导致抗结核治疗不规范，极易诱发结核菌耐药，导致治疗失败。

本研究观察组在抗结核治疗的同时应用恩替卡韦预防性抗病毒治疗，能抑制HBV复制，减少药物诱导的肝损伤的发生，使抗结核治疗顺利进行，加快了病灶炎症的吸收和病情好转,不良反应少，耐药发生率低，被迫更换抗结核治疗方案发生率也低，安全性较高，说明应用恩替卡韦治疗具有十分优良的临床效果。在临床实践中，发现肺结核患者合并HBV感染或甚至是合并慢性乙型肝炎或乙型肝炎肝硬化的情况较普遍，给临床治疗提出了挑战。我们在选择抗结核治疗方案时，往往选择的药物较多，剂量较大，本身就容易引起抗结核药物性肝损伤的发生，而合并存在的乙型肝炎病毒感染更是潜在的病情急性加重的因素。因此，在抗结核治疗之前，应常规检查血清HBV和HCV标记物，早期发现合并存在的病毒感染。对于合并病毒感染的肺结核患者，应不管血清病毒水平如何，而在抗结核治疗的同时加用抗病毒药物预防性治疗，以防止病毒再激活导致的抗痨治疗中断或肝衰竭的发生。我们不建议常规应用所谓的护肝药物治疗，以免增加药物性肝损伤发生的机会。