T2DM合并高血压病人NAGL、sfrp5、ACE水平变化及与左心室重构的关系探讨

2型糖尿病(type 2 diabetes，T2DM)是一种由胰岛素分泌相对不足导致的，以高血糖为特征的代谢性疾病。糖尿病是高血压的危险因素，糖尿病病人多数合并高血压，高血压又增加T2DM病人心脑血管疾病发病风险。T2DM与高血压常伴随发生，并相互促进，形成一个恶性循环[1]。寻找与之相关的生物学因子有助于评估病情和疗效，对病人预后有益。中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(neutrophil gelatinase-associated lipocalin，NAGL)是由中性粒细胞分泌的糖蛋白，参与人体血糖调节，与肥胖、胰岛素抵抗、糖脂代谢紊乱有关[2]。分泌型卷曲相关蛋白5(secreted frizzled-related protein 5，sfrp5)是由脂肪组织分泌的一种新型抗炎脂肪因子，参与炎症反应和机体血糖调节[3]。血管紧张素转换酶(angiotensin-converting enzyme，ACE)是在血管内皮细胞损伤后合成的缩血管物质，引起或加重高血压[4]。本研究探讨T2DM合并高血压病人血清NAGL、sfrp5、ACE变化及与左心室重构的关系，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取肥城矿业中心医院2015年3月—2018年3月确诊的单纯T2DM病人80例(T2DM组)、T2DM合并高血压病人80例(合并组)。另选取80名健康体检者作为对照组。T2DM组，年龄48～79(59.5±8.4)岁；男44例，女36例；体质指数(24.2±1.9)kg/m2。合并组，年龄53～79(61.8±8.0)岁；男40例，女40例；体质指数(23.9±2.1)kg/m2。对照组，年龄44～79(60.4±12.7)岁；男47名，女33名；体质指数(23.7±1.8)kg/m2。3组年龄、性别和体质指数比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。纳入标准：T2DM诊断标准参照2015年《中国2型糖尿病防治指南》[5]相关标准；高血压诊断标准参照《中国高血压防治指南(2010年)》[6]相关标准。本研究实施相关检查前获得研究对象知情同意及医学伦理委员会批准。排除标准：合并脑血管疾病、恶性肿瘤；合并免疫系统疾病、甲状腺功能异常疾病、肝肾功能疾病者。

1.2 实验室指标检测方法 抽取所有研究对象清晨空腹静脉血，采用美国贝克曼-库尔特公司AU5400全自动生化分析仪及配套试剂检测空腹血糖(fasting blood glucose，FPG)、糖化血红蛋白(glycosylated hemoglobin，HbA1c)。另取一份血标本，以2 500 r/min，离心半径10 cm，离心10 min，分离血清检测NAGL、ACE、sfrp5水平，采用酶联免疫吸附法，检测仪器：美国伯腾公司ELX800多功能酶标仪，试剂盒生产厂家：

南京建成生物工程研究所。采用江苏鱼跃670B臂式电子血压计测量收缩压(systolic blood pressure，SBP)、舒张压(diastolic blood pressure，DBP)，取3次测量平均值。

1.3 超声心动图测定 所有研究对象接受超声心动图测定左室射血分数(LVEF)、二尖瓣口舒张早期及舒张晚期血流峰值速度比值(E/A)、左室质量指数(LVMI)。嘱研究对象取左侧卧位，平静呼吸，探头频率1～5 MHz。检测仪器：飞利浦IE33彩色多普勒超声诊断仪。

2 结 果

2.1 3组相关实验室指标比较 合并组血清NAGL、ACE、FPG、HbA1c、SBP、DBP均高于对照组和T2DM组(P<0.05)，合并组血清sfrp5低于对照组和T2DM组(P<0.05)；T2DM组血清NAGL、ACE、FPG、HbA1c均高于对照组(P<0.05)，T2DM组血清sfrp5低于对照组(P<0.05)。详见表1。

组别样本量NAGL(μg/L)sfrp5(ng/L)ACE(U/L)FPG(mmol/L)HbA1c(%)SBP(mmHg)DBP(mmHg)对照组8022.84±4.3745.82±7.3436.24±6.614.72±0.635.42±1.10118.4±8.5 70.5±7.5T2DM组8028.49±5.85①37.19±5.90①42.90±6.20①9.84±2.90①9.37±1.75①120.5±10.271.8±8.0合并组8035.70±6.20①②29.60±6.35①②55.17±9.64①②10.33±2.67①9.18±1.66①155.3±12.9①②94.9±7.8①②F值18.96215.33827.18024.47618.00929.40125.278P0.0000.0000.0000.0000.0000.0000.000

注：1 mmHg=0.133 kPa。与对照组比较，①P<0.05；与T2DM组比较，②P<0.05。

2.2 3组心功能指标比较 合并组LVMI高于对照组和T2DM组(P<0.05)，合并组LVEF、E/A低于对照组和T2DM组(P<0.05)；T2DM组与对照组LVMI、LVEF、E/A比较，差异无统计学意义(P>0.05)。详见表2。

组别样本量 LVEF(%) E/A LVMI(g/m2)对照组80 69.83±4.00 1.32±0.15 64.84±5.81T2DM组80 68.21±4.61 1.28±0.19 67.81±7.03合并组80 63.86±3.98①② 0.95±0.23①② 89.82±8.41①②F值 9.337 17.573 28.646P 0.000 0.000 0.000

与对照组比较，①P<0.05；与T2DM组比较，②P<0.05。

2.3 T2DM合并高血压病人心功能指标与血清NAGL、sfrp5、ACE水平的相关性分析 T2DM合并高血压病人血清NAGL、ACE与LVEF、E/A均呈负相关(P<0.05)，血清NAGL、ACE与LVMI呈正相关(P<0.05)；sfrp5与LVEF、E/A呈正相关(P<0.05)，sfrp5与LVMI呈负相关(P<0.05)。详见表3。

表3 T2DM合并高血压病人心功能指标与血清NAGL、sfrp5、ACE水平的相关性分析

3 讨 论

近年来，随着饮食结构变化和生活压力增加，高血压、糖尿病发病率均呈逐年上升趋势，已成为严重威胁国民健康的疾病。高血压与糖尿病常伴随发生，进一步加重病情[7]。有研究发现，合并高血压的糖尿病病人心血管疾病发病风险明显增加，对病人预后不利[8]。临床一直致力于寻找与高血压、糖尿病相关的生物学因子以帮助诊断和评估病情，进而较好地指导临床治疗[9]。

目前临床诊断高血压标准为坐位血压>140/90 mmHg，糖尿病诊断标准为FPG>5.6 mmol/L、HbA1c>6.0%。本研究分析各组间血糖、血压等常规诊断指标发现，合并高血压T2DM病人血清SBP、DBP、FPG、HbA1c均高于健康人和单纯T2DM病人；单纯T2DM病人血清FPG、HbA1c均高于健康人。结果提示，合并高血压T2DM病人血压、血糖水平均更高，病情严重，这与已有临床研究[10]结论一致。

NAGL是由中性粒细胞分泌的，临床常作为肾损伤的早期敏感指标。长期高血压引起小动脉粥样硬化，对靶器官肾脏造成进行性损害[11]。NAGL与细胞膜表面特异性受体结合，刺激12-脂肪氧化酶表达而导致胰岛素抵抗，并使脂肪细胞对胰岛素敏感性下降而引起血糖升高[12]。sfrp5是分泌型卷曲相关蛋白家族成员，sfrp5过表达可减弱葡萄糖诱导胰岛β细胞增殖，进而改善胰岛素敏感性[13]。有研究发现，sfrp5是一种抗炎脂肪因子，可抑制Wnt5a下游信号通路，降低血压[14]。糖尿病病人由于长期处于高血糖状态或血糖异常波动导致非酶糖基化、血液黏滞度增高、症状缺氧状态等，进而引起血管内皮细胞损伤，损伤的血管内皮细胞合成大量ACE，而ACE是肾素-血管紧张素-醛固酮系统的关键因子，引起血压升高，并调节血管生理功能[15]。

本研究中合并高血压T2DM病人血清NAGL、ACE均高于健康人和单纯T2DM病人，sfrp5低于健康人和单纯T2DM病人；单纯T2DM病人血清NAGL、ACE均高于健康人，sfrp5低于健康人。结果提示，T2DM合并高血压病人NAGL、ACE水平升高，sfrp5水平降低程度更大。T2DM合并高血压病人胰岛素抵抗、血管内皮损伤程度严重，这可能是引起病人预后不良的机制之一。

高血压导致心脏后负荷增加，左心室代偿性加强收缩，长期高血压引起左心室肥大、舒张功能下降。高血糖状态导致心肌充盈性下降，左心室舒张能力减弱，继而引起心室重构。本研究合并高血压T2DM病人LVMI高于健康人和单纯T2DM病人，LVEF、E/A低于健康人和单纯T2DM病人；单纯T2DM病人LVMI、LVEF、E/A与健康人比较差异无统计学意义。结果提示，T2DM病人合并高血压引起左心室重构、心功能下降，进而导致心血管疾病发生风险上升。

本研究相关性分析结果显示，T2DM合并高血压病人血清NAGL、ACE与LVEF、E/A均呈负相关，血清NAGL、ACE与LVMI呈正相关；sfrp5与LVEF、E/A呈正相关，sfrp5与LVMI呈负相关。T2DM合并高血压病人NAGL、ACE水平升高、sfrp5水平降低，且与病人发生左心室重构有关。