中医药联合西医常规疗法治疗慢性阻塞性肺疾病合并真菌感染的Meta分析※

于宁霞,郭闪闪,余学庆

(1.河南中医药大学,河南 郑州450046;2.河南中医药大学第一附属医院,河南 郑州450000)

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)是以持续呼吸道气流限制为特征的一种常见的、可防治的疾病,通常由气道或肺泡异常引起,发病人群以老年人为主[1],其典型症状为慢性进行性呼吸困难[2]。COPD已成为全球第四大致死性疾病,随着其患病率的不断升高,预计到2030年将成为全球第三大致死性疾病[3]。COPD急性加重是指临床上呼吸症状的急性加重,特别是呼吸困难、咳嗽、咳痰及咳脓痰等症状较稳定期加重,日常吸入药物不能缓解患者症状,应用糖皮质激素、抗生素、无创机械通气治疗、家庭管理策略、肺康复训练等[4]治疗的比例明显升高。但随着抗菌药物的长期应用,耐药菌株的增多,COPD继发肺部真菌感染发生率明显升高[5]。同时,由于老年人多合并糖尿病、高血压病、冠心病等多种疾病,肝肾功能较差,使抗真菌药物的应用受到较多限制,治疗难度加大,故中医药在防治COPD合并真菌感染方面逐渐显现出一定的优势[6]。研究表明,在西医常规治疗基础上,联合中医药治疗可在一定程度上提高COPD合并真菌感染的临床疗效[7]。因此,本文开展中医药联合西医常规治疗COPD合并真菌感染随机对照临床试验的Meta分析,以期为临床实践提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 文献检索方法 检索中国知网(CNKI)、万方数据库、维普中文期刊数据库(VIP)、中国生物医学文献数据库(CBM)、Pub Med、Embase、Cochrane Library,以“(慢阻肺or慢性阻塞性肺疾病)and(中成药or中药制剂or中药or中西医or中医or草药or汤药)and肺部真菌感染or肺部真菌病or霉菌性肺炎”为中文检索词;以“(COPD or chronic obstructive pulmonary disease)and(pulmonary fungal infection or pulmonary mycosis or mycotic pneumonia)and(Chinese medicine or Chinese herbal medicine or TCM or traditional Chinese medicine or herb or medicine soup or Chinese medicinal preparation or integrated traditional and western medicine)”为英文检索词。检索日期自各数据库建库至2019年7月。

1.2 文献纳入标准 ①研究设计:临床随机对照试验(RCTs)。②研究对象:受试者为COPD合并真菌感染的患者,符合《侵袭性肺部真菌感染的诊断标准与治疗原则(草案)》[8]《慢性阻塞性肺疾病诊治指南》[9]《慢性阻塞性肺疾病诊治指南(2007年修订版)》[10]《医院感染诊断标准(试行)》[11]诊断标准,对患者性别、年龄、病情严重程度等无特殊要求。③干预措施:试验组采用中医药＋抗真菌药物＋西医常规治疗(剂量、用法及疗程不限);对照组为抗真菌药物＋西医常规治疗。④结局指标:总有效率、不良反应发生率。⑤语种不限。

1.3 文献排除标准 ①重复发表的文献。②干预措施不符合、研究对象不符合及合并其他疾病的文献。③数据不全或无法提取数据的文献。

1.4 文献筛选及数据提取 将检索到的题录信息导入Note ExPress 3.2软件,通过题录及摘要筛除明显不相关的文献,然后下载并阅读全文,依据纳入、排除标准进行筛选。文献的筛选和纳入需两位研究者独立进行,提取内容包括第一作者、发表时间、研究对象、干预措施、对照措施、疗程、结局指标等,有不一致意见时进行组内讨论或请第3位研究者共同决定。

1.5 文献质量评价 采用Cochrane Handbook 5.1偏倚风险评估工具进行方法学质量评价[12],包括随机方法、分配方案隐藏、盲法(研究者、受试者、结果测量者)、结果数据的完整性、选择性报告研究结果和其他偏倚来源。若遇到分歧,与第3位研究者共同讨论,直到意见一致。

1.6 统计学方法 采用Rev Man 5.3软件进行数据分析。二分类变量采用比值比(OR)和95%可信区间(95%CI)为疗效分析统计量;连续性变量采用均数差(MD)和95%CI作为疗效统计量。采用χ2进行异质性检验,若P≥0.05,I2≤50%则用固定效应模型;若P＜0.05,I2＞50%则用随机效应模型。

2 结果

2.1 文献结果 初步检索出文献80篇,均为中文文献,其中CNKI 10篇、Sino Med 15篇、万方49篇、VIP 6篇。经过Note Ex Press软件查重后剩余文献58篇。58篇文献通过阅读文题摘要及阅读全文后,排除非RCT、干预措施不符合及数据不完整的文献51篇,最终纳入研究文献7篇。

2.2 纳入文献的基本特征 纳入的7篇文献中,共有555例患者,其中试验组278例,对照组277例;最小样本量40例,最大样本量128例。试验组为中医药＋抗真菌药物＋西医常规治疗,对照组为抗真菌药物＋西医常规治疗。在诊断方面,有5篇采用《侵袭性肺部真菌感染的诊断标准与治疗原则(草案)》[8],1篇采用《慢性阻塞性肺疾病诊治指南》[9],1篇采用《慢性阻塞性肺疾病诊治指南(2007年修订版)》[10]和《医院感染诊断标准(试行)》[11]。纳入文献的基本特征见表1。

2.3 纳入文献的质量评价 随机方法:所纳入的7篇文献均应用随机方法进行分配。其中1篇文献[18]按随机数字表法分配,为低偏倚风险;6篇文献[13-17,19]仅提到随机,但未说明具体分配方法,偏倚风险为不确定。分配隐藏:所有文献均未提及隐匿分组,偏倚风险为不确定。盲法:所有文献未提及盲法,偏倚风险为不确定。结局数据完整性:所有文献[13-19]均无数据缺失,为低偏倚风险。选择性发表:所有文献[13-19]均未出现选择性报告,为低偏倚风险。其他偏倚:所有文献[13-19]均无法判断其他偏倚来源,偏倚风险为不确定。

2.4 Meta分析结果

(1)总有效率 纳入的7篇文献[13-19]均报告了有效率,5篇文献[13-16,19]参照《侵袭性肺部真菌感染的诊断标准与治疗原则(草案)》[8]进行判定,1篇文献[9]参照《慢性阻塞性肺疾病诊治指南》进行判定,1篇文献参照《阻塞性肺疾病诊治指南(2007年修订版)》[10]和《感染诊断标准(试行)》[11]进行判定。分析显示,7项研究之间无统计学异质性(P＝0.70,I2＝0%),故采用固定效应模型进行Meta分析。Meta分析结果显示:中医药联合西医常规治疗COPD合并真菌感染较单独运用西医常规治疗能明显提高临床总有效率,差异有统计学意义[OR＝4.83,95%CI＝(2.65,8.82),Z＝5.13,P＜0.000 01]。见图1(扫描标题右侧二维码查看,下同)。

表1 纳入7篇文献的基本特征表

(2)不良反应 纳入的7篇文献中,有4篇文献[13-14,16,19]报告了不良反应,分析显示4项研究间无统计学异质性(P＝0.86,I2＝0%),故采用固定效应模型进行Meta分析。Meta分析结果显示:中医药联合西医常规治疗COPD合并真菌感染较单独运用西医常规治疗能减少不良反应发生,但差异无统计学意义[OR＝0.63,95%CI＝(0.31,1.29),Z＝1.26,P＝0.21]。见图2。

3 讨论

COPD是一种以发病率高和死亡率高为特点的呼吸系统慢性疾病,以咳嗽、咯痰、胸闷气喘,且伴有反复发作、迁延难愈等为主要临床表现。COPD好发于老年人群,结合老年人群免疫力低下,加上抗感染药物的应用,使其继发真菌感染的比率明显升高。相关研究表明,95%肺部真菌感染患者存在肺部基础疾病,其中COPD所占比例较高[20],因此,COPD继发肺部真菌感染在临床上较为多见。在治疗上,西药主要应用抗真菌药物,如氟康唑、伏立康唑等,考虑临床疗效、经济问题及不良反应的发生情况,使其应用受到一定限制。中药的应用使其在提高临床有效率及减少不良反应方面具有一定的优势[21],弥补了单用抗真菌药物的不足。因此,对于COPD继发肺部真菌感染的患者,可以应用中药联合西药的治疗方式,既可以发挥西药快速控制病情的作用,又可发挥中药提高临床疗效、减少不良反应的特点。

但本研究尚存在一定的局限性,具体表现为:①纳入文献研究整体质量不高,7项RCT研究均报告了随机分组情况,但具体的分组方法未作出明确阐述,所纳入的文献研究对于盲法和分配隐藏未作出明确描述,进而对结局指标产生一定的影响。②从中医辨证论治方面来看,辨证论治讲究以症状和体征为着手点,应用中医理论对疾病证候进行辨别和分析,从而明确病因病机,确定治则治法,最后制订出适合的治疗方案[22],而纳入的7篇文献中,仅有2篇文献[15,18]对证候分型进行报告,其余未作阐述。③所纳入的文献研究缺乏多中心、大样本的协作性研究。④本次研究所纳入的文献大部分为中医药联合抗真菌药物治疗,缺乏单独应用中医药治疗该病的随机对照临床试验,故中医药治疗COPD合并真菌感染可能具有一定临床疗效的结论尚需更高质量的临床随机对照试验加以验证。

本文Meta分析结果表明,中医药联合西医常规治疗COPD合并真菌感染较单用西药的临床有效率高,纳入的7篇文献中有4篇提及有不良反应,不良反应主要以皮疹、头晕、恶心呕吐、转氨酶升高为主,其中试验组发生不良反应14例,对照组发生不良反应21例,可见中西医联合治疗的不良反应发生率较低。

由于本研究纳入的文献研究对中医药联合西医常规治疗COPD合并真菌感染在能否改善患者肺功能、提高运动耐力、降低住院率及降低死亡率等指标方面缺乏相应的阐述,所纳入的研究对象所使用的抗真菌药物及用药疗程也不一致,造成结局指标存在一定的异质性,进而在某种程度上对结局指标产生一定的影响。因此,中医药联合西医常规治疗COPD合并真菌感染的疗效及安全性仍需更多高质量、大样本的随机对照试验的临床研究加以验证。