盐酸多奈哌齐治疗单认知域损害型及多认知域损害型帕金森病伴轻度认知功能障碍临床疗效对比观察

刘屹，仝书严，丁莉，高殿帅

徐州医科大学细胞与神经生物学教研室，江苏徐州221004

帕金森病(PD)是常见的慢性神经系统退行性疾病，临床表现有运动迟缓、姿势反射障碍、肌强直及静止性震颤等运动症状和睡眠紊乱、焦虑抑郁、嗅觉及认知功能障碍等非运动症状[1,2]。PD伴轻度认知功能障碍(PD-MCI)是PD最为主要的非运动症状之一，患者表现出的认知功能损害存在明显异质性[3]，主要表现为执行功能、注意力、记忆力、语言和视空间功能等单个或多个认知领域的复合受损[4]。研究[5,6]表明，PD-MCI可能与大脑中胆碱能神经元的渐进性损失和乙酰胆碱(Ach)水平降低相关，特别是颞叶、顶叶皮层和海马中Ach水平的下降。根据受损认知域数量和类型的不同，PD-MCI可进一步划分为单认知域损害型PD-MCI(PD-MCI-SD)和多认知域损害型PD-MCI(PD-MCI-MD)。同型半胱氨酸(HCY)是蛋氨酸和半胱氨酸代谢过程中的重要中间产物，PD患者的血浆HCY水平普遍偏高，可能和左旋多巴有关。高HCY不是导致PD的危险因素，但是可以加重PD的发展。尿酸作为人体正常嘌呤核苷酸的代谢产物，对于多巴胺能神经元具有保护作用，其机制主要是与其抗氧化应激作用有关。乙酰胆碱酯酶(AChE)是正常脑组织中降解乙酰胆碱最主要的酶，AChE抑制剂是目前世界范围内治疗阿尔茨海默病被应用的最多的药物[7]。盐酸多奈哌齐(安理申)作为其代表药物之一，目前已被应用于PD-MCI的临床治疗[8,9]。但是，对于不同亚型PD-MCI患者治疗效果有无差异罕有报道。本研究对比观察了盐酸多奈哌齐治疗PD-MCI-SD、PD-MCI-MD的疗效，现将结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2016年5月～2017年8月徐州医科大学附属医院神经内科门诊和住院的原发性PD-MCI患者60例，男32例、女28例，年龄45～80(60.35±10.18)岁。纳入标准：①能够在医师的指导下完成所有认知测试，听说读写无障碍；②符合2012年国际运动障碍组织PD-MCI的诊断标准。排除标准：①符合运动障碍协会(MDS)提出的帕金森病性痴呆的诊断；②其他可引起认知功能障碍的原因，如谵妄、卒中、严重抑郁、代谢异常、药物不良反应、头部外伤；③PD相关的共患病，如运动障碍或严重的焦虑、抑郁、白天过度嗜睡、精神障碍。根据2012年国际运动障碍组织PD-MCI亚型的诊断标准，将PD-MCI患者分为PD-MCI-SD组和PD-MCI-MD组，其中PD-MCI-SD组患者29例，男15例、女14例，年龄(61.4±9.8)岁，病程(58±2.8)个月，Hoehn-Yahr[11]分期2(2，3)期，帕金森病评分量表第三部分(UPDRS Ⅲ)[10]评分(25.37±8.70)分。PD-MCI-MD组患者31例，男17例、女14例，年龄(62.4±1.5)岁，病程(61.5±2.4)个月，Hoehn-Yahr分期2.1(1，4)期，UPDRSⅢ评分(26.89±5.30)分，两组患者的性别、年龄、病程、Hoehn-Yahr分期及UPDRS Ⅲ评分等资料具有可比性。

1.2 盐酸多奈哌齐给予方法 在常规及康复治疗的基础上，两组患者均加用盐酸多奈哌齐片(安理申)，开始用药剂量为2.5 mg，1次/天，1周后增至5 mg，1次/天，连服12周。

1.3 两组患者盐酸多奈哌齐治疗前、治疗12周时认知功能评估 两组患者在接受盐酸多奈哌齐治疗前、治疗12周时，采用简易智能状态量表(MMSE)[12]、蒙特利尔认知评估量表(MoCA)、数字倒背广度测试(DSB-T)[13]、连线测试B(TMT-B)[14]、波士顿命名测试(BNT)[15,16]、听觉语言词语学习测试-华山版(AVLT)[17]、模仿画钟测试(CCT)评估认知功能。①MMSE：常用的筛查老年痴呆的临床量表，包括定向、语言、计算、视空间、运用及注意力等，总分30分，得分<26分认为有损伤；②MoCA：对轻度认知功能异常进行快速筛查的评定工具，最高分为30分,≥26分属于正常；③DSB-T：评估注意与工作记忆能力；④TMT-B：评估执行功能；⑤BNT：采用复旦大学附属华山医院版本评估语言功能；⑥AVLT：评估记忆能力，包括短时记忆、短延迟回忆、长延迟回忆以及再认得分；⑦CCT：评估视空间功能，画出一个封闭圆形计1分，数字位置正确计1分，12个数字无遗漏计1分，分针时针正确计1分，总得分<4分为异常。

1.4 两组患者盐酸多奈哌齐治疗前、治疗12周时血浆HCY及血尿酸水平测定 两组患者在接受盐酸多奈哌齐治疗前、治疗12周时，清晨抽取空腹患者血液样本，采用全自动生化分析仪测定血浆HCY及血尿酸水平。

2 结果

2.1 两组患者盐酸多奈哌齐治疗前、治疗12周时认知功能比较 两组患者盐酸多奈哌齐治疗前、治疗12周时认知功能比较见表1。由表1可知，两组患者盐酸多奈哌齐治疗前MMSE、MoCA、DSB-T、TMT-B、BNT、AVLT、CCT评分无差异；与治疗前相比，两组患者治疗12周时的MMSE、DSB-T评分均升高，且PD-MCI-MD组MMSE、DSB-T评分高于PD-MCI-SD组；PD-MCI-MD组治疗12周时的TMT-B评分较治疗前降低，且低于治疗12周时的PD-MCI-SD组。

表1 两组患者盐酸多奈哌齐治疗前、治疗12周时认知功能比较(分)

注：与治疗前相比，*P<0.05；与PD-MCI-SD组相比，#P<0.05。

2.2 两组患者盐酸多奈哌齐治疗前、治疗12周时血浆HCY及血尿酸水平比较 两组患者盐酸多奈哌齐治疗前、治疗12周时血浆HCY及血尿酸水平比较见表2。由表2可知，两组患者盐酸多奈哌齐治疗前血浆HCY及血尿酸水平无差异；PD-MCI-MD组治疗12周时的血浆HCY水平较治疗前降低，且低于治疗12周时的PD-MCI-SD组。

表2 两亚型组治疗前、治疗12周时血浆HCY及血尿酸水平比较

注：与治疗前相比，*P<0.05；与PD-MCI-SD组相比，#P<0.05。

3 讨论

目前PD伴认知障碍药物治疗主要包括四大类：AChE抑制剂、兴奋性氨基酸受体拮抗剂、复方左旋多巴、单胺氧化酶B抑制剂。这四类药对于PD伴认知功能障碍，特别是PD-MCI患者的治疗效果目前还存在争议。国内外研究[18]指出，盐酸多奈哌齐(安理申)治疗组在一部分认知功能量表测试中的评分有显著提高。也有研究[19]结果显示，采用盐酸多奈哌齐(安理申)对认知功能障碍进行干预能延缓或阻止患者整体病情的进一步发展。但同时也有相关研究提示盐酸多奈哌齐对于改善认知功能障碍患者进展为痴呆与安慰剂相比没有显著差异,而且盐酸多奈哌齐的作用是有限和短暂的。目前，国内外学者在该药对预防PD-MCI的进一步向痴呆进展的疗效和价值这一问题上还存在争议[20]。所以，本研究将PD-MCI患者进一步分型，比较盐酸多奈哌齐对不同亚型PD-MCI患者的疗效，为临床针对不同亚型PD-MCI患者的治疗提供依据。

本研究结果显示，两组患者的MoCA评分在治疗前后无显著差异，而MMSE评分有差异，这可能与MoCA、MMSE量表本身的特点有关。MMSE量表对于单个认知域受损的轻度认知障碍的筛查比较敏感，涵盖的认知域更广泛、全面，分值分配更合理；MoCA量表对患者的受教育程度要求不高，对于中重度痴呆和多个认知域受损的认知障碍比较敏感，所涵盖的认知域不够全面。

PD-MCI亚型患者所表现出来的单个或多个认知域的复合受损具有明显地异质性，不同的认知域既是单独受累又存在着彼此关联。研究[21]指出，PD-MCI患者主要以执行功能和注意力损害为主，有部分患者出现记忆力损害严重，主要表现为短期或即刻回忆受损，而延迟回忆受损程度较轻[22]。本研究结果表明，盐酸多奈哌齐对PD-MCI-MD亚型患者的注意力和执行功能有显著改善，但是对语言、记忆力及视空间功能的改善没有显著效果。盐酸多奈哌齐是典型的AchE抑制剂，通过可逆性抑制AchE引起的乙酰胆酰水解来增加受体部位的乙酰胆碱含量。胆碱能系统主要通过Meynert基底核向大脑皮质输入递质，调节海马及额顶认知网络系统功能。研究[23]发现，认知功能障碍患者Meynert基底核结构受损，影响了胆碱能的传递，主要表现为注意力和执行功能障碍。通过调节乙酰胆碱的含量改善PD-MCI-MD患者注意力和执行功能损害程度，这也说明乙酰胆碱参与了PD-MCI-MD患者注意力和执行功能障碍的发生发展，这与盐酸多奈哌齐对扣带回内侧、额叶区及前部皮质的特殊亲和力有很大的关系。本研究结果并没有体现出盐酸多奈哌齐对PD-MCI患者记忆力损害的改善，原因是我们选取的AVLT测试主要评估的是再认记忆的损害情况，但是乙酰胆碱参与的是记忆中的信息保存功能，所以灵敏度不够。

研究[24]显示，HCY对血管内皮细胞具有直接的毒性作用，可以诱导炎症相关因子和黏附因子在血管内皮层下的聚集，在PD患者中水平显著升高。此外，研究[18]发现HCY通过促进氧自由基和过氧化氢的生成，不仅抑制血管的舒张功能导致脑部缺血缺氧，而且可抑制神经传导功能导致患者的认知功能障碍。本研究发现，盐酸多奈哌齐显著降低PD-MCI-MD患者的血浆HCY水平，提示HCY的细胞毒性作用可能是PD-MCI-MD患者认知功能损害的辅助因素。所以，在PD-MCI-MD患者临床治疗过程中要密切观察血浆HCY的变化情况。

综上所述，盐酸多奈哌齐对PD-MCI-MD型患者和PD-MCI-SD型患者的疗效是不同的，PD-MCI-MD型患者的总体认知功能以及注意与执行功能的改善优于PD-MCI-SD型患者，因此，对于PD-MCI-MD型患者建议采用盐酸多奈哌齐进行治疗。