长链非编码RNA GAPLINC在消化道肿瘤中的研究进展

郑清元 张起尧 何玉婷 郭文治

【中图分类号】R573

【文献标识码】B

【文章编号】2095-6851（2020）05-235-02

GAPLINC是新鉴定的一种长链非编码RNA，位于人类染色体18p11.31。越多的研究表明，GAPLINC在人类癌症中具有潜在的预后价值。本文着重讨论lncRNA GPALINC与消化道恶性肿瘤的相关研究进展，旨在为相关肿瘤的治疗提供思路。

1 GAPLINC 在消化道肿瘤中的临床意义

GAPLINC基因表达与肿瘤患者的预后呈正相关，并发挥原癌基因或抑癌基因的作用，是一个潜在的生物标志物和治疗靶点。

1.1 GAPLINC与胃癌

已有研究报道，与正常胃组织相比，胃癌组织中GAPLINC表达更高，通过与CD44竞争miR-211-3p来调节肿瘤细胞的增殖和迁移。在不同临床病理特征分析中，GAPLINC 高表达组的平均肿瘤大小显着大于低表达组，并且淋巴结浸润发生率更高，患者生存期较短[1]。

1.2 GAPLINC与肝癌

在肝门部胆管癌患者中，GAPLINC高表达是其独立危险因素。上调GAPLINC促进了癌细胞的迁移和侵袭，缺失会抑制了胆管癌细胞的转移。此外，在GAPLINC过表达的胆管癌细胞显示出增殖能力增强[2]。ZHANG[3]等在肝细胞癌中的研究也证实了这一发现。可见，GAPLINC可能促进肝癌的进展，可用于肝门部胆管癌的预后标志物和治疗靶标，从而做出辅助诊断和病情评价。

1.3 GAPLINC与结直肠癌

YANG[4]等研究发现，GAPLINC在结直肠癌组织中的显著高表达。GAPLINC与肿瘤大小、肿瘤分期、淋巴结分期和死亡率存在显著相关性。此外，GAPLINC高表达促进体外细胞增殖和侵袭，干扰RNA介导的GAPLINC沉默抑制体外结直肠癌细胞的侵袭，并在体外和体内抑制增殖。GAO[5]等通过对lncRNAs荟萃分析，发现异常表达的lncRNAs与胃癌患者的生存率显着相关，其中GAPLINC的分析结果证明了前述的结果。LIU[6]等纳入六种癌症类型，其中消化道肿瘤四种：胃癌、大肠癌、肝细胞癌和胆管癌。荟萃分析发现GAPLINC表达在47.1%至59.4%的肿瘤组织中被上调。这些研究都表明了GAPLINC过表达与肿瘤患者的预后相关性，可以作为肿瘤生物治疗的靶标。

2 LncRNA GAPLINC 在消化道肿瘤中的作用机制

近年来，研究员发现了多种LncRNA的作用模式，可将其调控基因表达水平的作用机制分为表观遗传调控、转录调控和转录后调控。

2.1 作为一种生物信号分子参与调控下游基因转录

DIAO[7]等研究发现，在胃癌中GAPLINC表达与MAPK1表达正相关。miR-378可以直接与GAPLINC结合并降低GAPLINC表达，从而降低MAPK1表达。此外，miR-378的过表达抑制了胃癌细胞的MAPK1表达、细胞增殖和细胞周期进程，而上调lncRNA GAPLINC表达则消除了这些作用。这就提示GAPLINC的表达可能参MAPK1信号通路调控。

2.2 作为“诱饵”结合microRNA形成调节网络参与转录后调控

lncRNAs通过与miRNA的相互作用调节转录后水平的基因表达。GAPLINC作为一种新型lncRNA，其结构中显示出多个miRNA结合位点，通过其靶miRNA进行诱变来发挥海绵的作用，称为竞争性内源性RNA（ceRNA）[8]。

由前所述，GAPLINC是在胃癌组织中上调的致癌lncRNA，而miR-211-3p同时靶向CD44 mRNA和GAPLINC[1]。GAPLINC作为miR-211-3p 的分子“诱饵”，调节CD44表达。在结直肠癌[9]中，“诱饵”的目标是降解CD44，靶向miR-34a从而介导细胞迁移和增殖。这些研究解释了miRNA和lncRNA之间的相互作用。

2.3 与microRNA形成调节网络参与调控肿瘤发生

在结直肠癌中，miR-34a直接抑制致癌酪氨酸激酶受体c-MET的表达，这与细胞的分散，遷移和侵袭有关。其中，c-MET是GAPLINC/miR-34a调节网络的重要组成部分。研究发现miR-34a抑制了c-MET，而GAPLINC过表达减弱了这种抑制[10]。GAPLINC在癌组织中上调，并通过调节miR-34a/c-MET信号通路参与肿瘤细胞的迁移和侵袭来调控肿瘤发生。

2.4 其他

也有研究发现，某些基因可能通过介导其他因素而充当特殊调节剂，以影响GAPLINC的生物学功能。综合来看，GAPLINC在肿瘤中确实起着重要作用，对于癌症治疗有着开发价值。

3 小结

近年来，GAPLINC通过在转录调控和转录后调控水平促进肿瘤进展的相关机制的研究中已有所成果，但其高表达形成的影响特定通路的机制网络仍不太清楚。现有结果表明，GAPLINC的表达与肿瘤患者预后密切相关，是一个重要的潜在生物标志物和治疗靶点，深入研究有为临床提供治疗和预后的实用价值。

参考文献：

[1] Hu Y， et al. Long noncoding RNA GAPLINC regulates CD44-dependent cell invasiveness and associates with poor prognosis of gastric cancer[J]..Cancer Res.， 2015， 75： 3683.

[2] Wang X， et al. Upregulation of gastric adenocarcinoma predictive long intergenic non-coding RNA promotes progression and predicts poor prognosis in perihilar cholangiocarcinoma[J]. Oncol Lett， 2018， 16： 3964-3972.

[3] Zhang W， et al. Poor expression of long-chain noncoding RNA GAPLINC inhibits epithelial-mesenchymal transition， and invasion and migration of hepatocellular carcinoma cells[J]. Anticancer Drugs， 2019，30（8）：784-794.

[4] Yang P， Chen T， Xu Z， et al. Long noncoding RNA GAPLINC promotes invasion in colorectal cancer by targeting SNAI2 through binding with PSF and NONO[J]. Oncotarget， 2016，7（27）：42183-42194.

[5] Gao S， et al. Prognostic value of long noncoding RNAs in gastric cancer： a meta-analysis [J]. Onco Targets Ther， 2018， 11： 4877-4891.

[6] Liu W， et al. Clinical usefulness of gastric adenocarcinoma predictive long intergenic noncoding RNA in human malignancies： A meta-analysis [J]. Pathol. Res. Pract.， 2019， 215： 152387.

[7] Diao L， Wang S， Sun Z. Long noncoding RNA GAPLINC promotes gastric cancer cell proliferation by acting as a molecular sponge of miR-378 to modulate MAPK1 expression[J]. Onco Targets Ther， 2018，11.

[8] Lei L， et al. Hypoxia Promotes Gastric Cancer Malignancy Partly through the HIF-1α Dependent Transcriptional Activation of the Long Non-coding RNA GAPLINC[J]. Frontiers in Physiology， 2016， 7.

[9] Hu Y， et al. Roles of competing endogenous RNAs in gastric cancer[J]. Briefings in Functional Genomics， 2015，15（3）：v36.

[10] Luo Y， et al. Long Noncoding RNA GAPLINC Promotes Cells Migration and Invasion in Colorectal Cancer Cell by Regulating miR-34a/c-MET Signal Pathway[J]. Dig Dis Sci， 2018，63（4）：1-10.