克力芝与阿比多尔联合中医药治疗对新型冠状病毒肺炎患者肾脏损伤的影响

郑小丰，周张青，杨欢欢，王聪飞，崔龚臻，刘 涧，汪雪芬，李惠莉

(杭州市西溪医院 普内科，浙江 杭州 310023)

截至2020年2月22日，我国确诊76 395例新型冠状病毒肺炎(corona virus disease 2019，COVID-19)患者。Hoffmann等[1]研究发现，新型冠状病毒通过血管紧张素转换酶2(angiotensin-convertionenzyme 2, ACE2)和细胞蛋白酶TMPRSS2进入靶细胞。有研究[2-3]发现，ACE2蛋白在肾脏有高水平表达，且以近端肾小管表达为主。另有研究[4]调查了51例COVID-19患者，发现63%患者出现了蛋白尿，27%患者血尿素氮水平升高、19%患者的血清肌酐水平升高；并对其中27例患者行CT扫描发现，100%的患者肾脏放射学结果异常，提示肾实质炎症和水肿。本文对杭州市西溪医院收治的COVID-19患者的肾脏损伤及其中西医结合治疗情况进行总结。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2020年1月22日—2月19日于杭州市西溪医院治疗的COVID-19确诊患者。纳入标准：(1)符合国家卫生健康委员会新型冠状病毒肺炎防控方案(第五版)[5]新型冠状病毒肺炎诊断标准，核酸检测阳性；(2)年龄18～80岁；(3)既往无原发或继发性慢性肾脏病病史者。排除标准：(1)未按洛匹那韦/利托那韦 (LPV/r, 克力芝)与阿比多尔联合中医药治疗方案治疗者；(2)治疗时间未超过6 d者。

1.2 实验室检查方法 早晨7点采集空腹患者血液标本，提取血清，采用贝克曼AU5831全自动生化分析仪，酶偶联速率法检测血清尿素氮及肌酐水平，尿酸酶-酶联紫外分光法检测血清尿酸水平，蛋白水解酶法检测血清钾水平。早晨7点收集空腹患者尿液标本，采用京都AX4280干化学尿液分析仪，根据染料结合的蛋白误差法原理，蛋白质与染料结合形成复合物产生色变，依据色差比对定性尿蛋白(+-:0.15 g/L，+:0.3 g/L，++:1 g/L，+++：>3 g/L)。采用SYSMEX UF1000全自动尿液沉渣分析仪，利用数字化流式形态学技术，尿液自动显微镜检和有形成分识别原理检测尿液标本中的红细胞。

1.3 治疗方案 入组患者均采用克力芝与阿比多尔联合中医药治疗方案。(1)抗病毒药物：克力芝(洛匹那韦/利托那韦片) 2片 口服q12 h，阿比多尔片200 mg口服 tid，凯因益生(重组人干扰素ɑ-2b注射液)500万U 雾化bid；(2)中医药：①初期辨证为寒湿郁肺，遣方新冠初期方(麻杏苡甘汤化裁)：麻黄6克、苦杏仁9克、薏苡仁30克、甘草3克、炒苍术9克、厚朴9克、姜半夏9克、蚕砂15克、连翘9克、滑石15克、萆薢12克、蝉蜕6克；②中期辨证为湿热郁阻，遣方新冠中期方(甘露消毒丹化裁)：滑石30克、茵陈15克、石菖蒲12克、连翘12克、豆蔻9克、黄芩9克、石膏15克、葶苈子12克、紫苏叶9克、青蒿15克、姜半夏9克、神曲15克；③恢复期辨证为湿热迁延，正虚邪恋，遣方新冠恢复期方(三仁汤合小柴胡汤化裁)：苦杏仁9克、豆蔻9克、薏苡仁15克、滑石15克、厚朴9克、通草6克、姜半夏12克、柴胡9克、党参15克、黄芩9克、干姜3克、地龙9克。3方用法：日煎服1剂，分2次服；(3)糖皮质激素：对病情进展迅速，炎症反应高，有重症化倾向的患者，可早期小剂量应用3～5 d激素顿挫治疗(甲泼尼龙琥珀酸钠每天0.75～1.5 mg/kg 剂量，分1～2 次/d 静脉注射)；(4)抗菌药物：不建议常规预防性使用抗菌药物，合并细菌感染者可考虑使用莫西沙星片400 mg 口服qd或盐酸莫西沙星注射液0.4 g 静滴qd；(5)调节肠道微生态(米雅)；(6)护肝抗炎、降低炎症风暴发生风险(甘草酸二铵肠溶胶囊和或乙酰半胱氨酸泡腾片)。

1.4 统计学方法 应用SPSS 19.0统计软件，数据采用描述性分析。

2 结果

2.1 一般资料情况 纳入COVID-19患者81例，其中男36例(44.4%)，女45例(55.6%)；年龄18～74岁，平均(43.0±13.3)岁。潜伏期1～14 d，平均(3.0±1.3)d。有基础疾病的患者18例(22.2%)，其中高血压病10例(12.3%)，糖尿病4例(4.9%)，慢性乙型病毒性肝炎5例(6.2%)。轻型及普通型患者72例(88.9%)，重型9例(11.1%)，危重型0例。患者入院后，共收集72例尿液标本(重型8例，轻型与普通型64例)，尿蛋白定性总异常率为47.2%(34/72)，“++”为1.4%(1/72)、“+”为19.4%(14/72)、“+-”为26.4%(19/72)；镜检红细胞总异常率为5.6%(4/72)；见图1。

2.2 肾功能及尿常规情况 治疗过程中，COVID-19患者的肌酐、尿素氮、eGFR、尿酸和钾的水平及变化见表1，图2。在治疗12 d的过程中，COVID-19男性患者肌酐总异常率为4.0%(8/199)，女性患者肌酐总异常率为2.0%(5/248)；男性患者尿素氮总异常率为2.5%(5/199), 女性患者尿素氮总异常率为1.6%(4/248)；男性患者尿酸总异常率为3.5%(7/199)，女性患者尿酸总异常率为5.2%(13/248)；eGFR总异常率为16.6%(74/447)；钾总异常率为23.9%(107/447)；见图2。

A BA：尿蛋白(参考值：阴性)；B：尿红细胞 (参考值：0～31.0个/μL)。

表1 新型冠状病毒肺炎患者肾功能和血钾情况

3 讨论

COVID-19患者肾脏损害与病情严重程度密切相关，及早给予综合性治疗方案，发挥中西医结合治疗优势以避免患者病情急剧恶化。参照国家健康卫生委员会诊疗方案及浙江治疗方案意见[5-6]，本院依据患者特点，采用符合患者自身实际的中西医结合治疗方案对COVID-19患者进行治疗，取得了较好的疗效。本研究回顾性分析了COVID-19患者急性肾脏损害的动态变化，采用克力芝与阿比多尔联合中医药治疗的COVID-19患者肾功能水平在治疗第2天至第4天有上升趋势，但随着治疗继续进行，患者的肾功能水平很快呈现下降趋势；在治疗全程，COVID-19患者的血清肌酐、尿素氮与尿酸总异常率保持在较低水平。上海曙光医院报道了克力芝与阿比多尔联合疏风解毒胶囊治疗4例COVID-19患者，在对抗病毒及缓解临床症状中展现出良好效果[7]。我院联合使用院内制剂甘草酸二铵肠溶胶囊与乙酰半胱氨酸泡腾片护肝抗炎，及早避免患者发生严重炎症因子风暴(细胞因子风暴综合征CSS)而导致病情进一步恶化；同时可能逆转新型冠状病毒对肾脏的直接攻击，具体机制还有待进一步研究。本研究结果显示，治疗过程中钾总异常率为23.9%，不少患者发生了低钾血症，其原因可能与使用克力芝联合阿比尔治疗时发生的胃肠道恶心和腹泻等不良反应、肾小管损伤或ACE2导致肾素—血管紧张素—醛固酮系统(RAAS)紊乱等综合原因相关[8]。结果显示，本研究COVID-19患者的急性肾脏损害轻于李教授团队的研究结果[4]。

本研究对COVID-19确诊患者尽早给予了克力芝与阿比多尔口服、联合干扰素雾化抗病毒方案，同时配合中医药治疗，并贯穿始终，参与率达100%。依据“三因制宜”理论，考虑不同地区的差异，依据病程不同时期，拟定了3张“新冠方剂”，依据患者症状变化，辨证论治，随证加减；通过中药及早干预，患者干咳、乏力等临床症状缓解较快；这与李兰娟院士研究团队[9]的浙江地区COVID-19患者症状相对轻微、治疗收效迅速的结论一致。

综上，采用克力芝与阿比多尔联合中医药治疗的COVID-19患者的急性肾脏损害较轻，发挥中西医结合治疗优势可能可避免COVID-19患者发生严重的肾脏损害。

A：男性患者肌酐水平(参考值: 57～111 μmol/L)；B：女性患者肌酐水平(参考值41～81 μmol/L) ; C：男性患者尿素氮水平(参考值3.1～8.0 mmol/L) ；D: 女性患者尿素氮水平(参考值2.6～7.5 mmol/L)；E: eGFR水平(参考值：90～120 mL/min); F: 血尿酸水平(参考值：女154.7～357.0 μmol/L; 男208.3～428.4 μmol/L)；G: 血钾水平(参考值：3.50～5.30 mmol/L)。