心宝丸联合常规西药治疗慢性心力衰竭伴窦性心动过缓的Meta分析

王渊，李天力，任骞，王宁勃，蒲凤兰，王显

慢性心力衰竭是由于各种原因引起的心肌损伤，导致心室泵血和（或）充盈功能低下的一种复杂的临床综合征，主要以血流动力学改变为主，是多数心脏疾病的最终阶段，也是造成老年心脏病患者死亡的重要原因[1,2]。随着人口老龄化进程的加快和高血压、冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）等常见心血管病发病率的上升，心力衰竭的患病率正逐渐升高。据国外统计，心力衰竭的患病率约为1.5%～2%，而65岁以上人群可达6%～10%[3,4]。窦性心动过缓是指患者窦性心率小于60 次/min，多并发于冠心病和心肌炎等心脏疾患，在老年人群中较多见，对于严重的窦性心动过缓患者，西医采用安装起搏器的方式以提高心率。有研究表明，当慢性心力衰竭患者合并窦性心动过缓时，其病死率明显升高。西医治疗以β肾上腺素受体兴奋剂、抗胆碱能药物等对症治疗为主，但对改善心功能及降低患者死亡率效果并不理想。中医认为心力衰竭属于“喘证”、“支饮”、“水肿”等范畴，窦性心动过缓属于“心悸”范畴，二者均为本虚标实之证，其合并症的综合病机为心阳不振。心宝丸具有温补心肾、益气助阳的功效，临床上在治疗慢性心力衰竭伴窦性心动过缓中取得了良好疗效，并发表了多项临床研究[5-9]。近年来已有多项关于心宝丸治疗慢性心力衰竭、缓慢型心律失常及病态窦房结综合征等疾病的临床研究及系统评价[10,11]发表，但目前尚未针对心宝丸治疗慢性心力衰竭伴窦性心动过缓的疗效进行过系统评价。为客观评价心宝丸的临床疗效，本研究对其联合常规西药治疗慢性心力衰竭伴窦性心动过缓的有效性和安全性进行Meta分析。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究类型随机对照试验（RCT），无论是否使用盲法。

1.1.2 研究对象符合《中国心力衰竭诊断和治疗指南2018》[12]中有关慢性心力衰竭的诊断标准与纽约心脏病协会（NYHA分级）心功能分级Ⅱ～Ⅳ级标准，并符合《实用内科学》[13]有关窦性心动过缓的诊断（平均心率＜60 次/min）者。

1.1.3 干预措施试验组：心宝丸联合常规西药治疗；对照组：常规西药治疗（硝酸酯类、利尿剂、地高辛、厄贝沙坦、曲美他嗪等）。

1.1.4 结局指标①主要结局指标：NYHA心功能分级、左室射血分数（LVEF）、24 h心电图平均心率（24 h-AHR）；②次要结局指标：心输出量（CO）、心脏每搏输出量（SV）、6 min步行试验（6-MWT）、N末端脑钠肽前体（NTproBNP）、左心室舒张末期内径（LVEDD）、左心室收缩末期内径（LVESD）、不良反应。

1.1.5 排除标准①数据不全，无法进行分析的研究；②干预或对照措施中使用其他中药治疗者；③无明确诊断、纳入、排除标准者。

1.2 文献检索计算机检索The Cochrane Library、PubMed、Embase、VIP、CNKI、CBM和WanFang Data数据库，搜集心宝丸治疗慢性心力衰竭伴窦性心动过缓的相关RCT，检索时限均从建库至2019年4月。采用主题词与自由词相结合的方式进行检索。中文检索词包括：慢性心力衰竭、慢性心衰、窦性心动过缓、窦缓、心宝丸、随机对照试验等。英文检索词包括：heart failure、cardiac failure、chronic heart failure、sinus bradycardia、bradyarrhythmia、brady sinus rhythm、Xinbao Wan、Xinbao Pills、controlled trial、clinical trial、randomized。以PubMed为例，其具体检索策略见框1。

框1 PubMed检索策略

1.3 文献筛选、资料提取与纳入研究的偏倚风险评价由2位研究者独立筛选文献、提取资料和评估纳入研究的偏倚风险，并互相核对，如不一致，则请教专家决定。文献筛选时首先阅读文题进行初筛，进一步阅读摘要和全文，严格遵照纳入标准与排除标准，以确定最终是否纳入。提取最终纳入文献的具体内容为：①文献的基本情况：篇名、作者、年份、发表期刊；②研究对象的特征：年龄、性别、病程、慢性心力衰竭及窦性心动过缓的诊断标准；③干预方法: 包括干预措施、基础治疗、对照措施、疗程；④偏倚风险的评价：包括随机分组、分配隐藏、盲法、数据资料的完整性及规范报告等；⑤结局指标：包括主要结局指标、次要结局指标和不良反应。纳入研究的偏倚风险按照Cochrane手册中关于RCT的偏倚风险评估工具进行评价。

1.4 统计分析采用RevMan 5.3软件进行Meta分析。计数资料采用相对危险度（RR）表示，计量资料采用均数差（MD）表示。两者均以95%可信区间（CI）表示。采用χ2检验对纳入研究的统计学异质性进行分析（检验水准为α=0.1），同时结合I2定量判断异质性的大小。当I2≤50%或P＞0.1，认为各研究间同质性较好，则采用固定效应模型进行Meta分析；当I2＞50%或P≤0.1，认为各研究间异质性较大，则进一步分析异质性来源，采用随机效应模型。显著的临床异质性采用亚组分析或敏感性分析等方法进行处理，或只行描述性分析。

2 结果

2.1 文献检索结果初检共获得相关文献共计20篇，经逐层筛选后，最终纳入5个RCT，共486例患者，且均为中文文献。文献筛选结果及流程见图1。

图1 文献筛选流程及结果

2.2 纳入研究的基本特征与偏倚风险评价结果纳入研究的基本特征表见表1，偏倚风险评价结果见表2、图2。

图2 风险偏倚评价条形图

表1 纳入文献的基本特征

表2 纳入文献的偏倚风险评价

2.3 Meta分析结果

2.3.1 NYHA心功能分级纳入的5个研究[5-9]均报告了治疗前后NYHA心功能分级的变化情况。治疗后NYHA心功能分级改善1级或以上者视为有效。异质性检验结果显示P=0.70，I2=0%，表明纳入研究异质性较小，采用固定效应模型Meta分析，结果显示联用心宝丸能更好地改善患者NYHA心功能分级，差异有统计学意义（RR=1.23，95%CI：1.14～1.32，P＜0.00001）（图3）。

2.3.2 LVEF共有4个研究[6-9]报告了治疗前后左室射血分数的变化情况。异质性检验结果显示P＜0.00001，I2=88%，表明纳入研究异质性显著，采用敏感性分析逐一剔除纳入研究，发现剔除高冶2016[9]后异质性明显下降（P=0.47，I2=0%），而去除其余研究对研究异质性未产生明显影响，通过分析异质性来源可能与此项研究的纳入标准不同有关，该项研究纳入的为NYHA分级Ⅲ～Ⅳ级患者，而其余三项研究纳入的为NYHA分级Ⅱ～Ⅳ级患者，故采用随机效应模型Meta分析，结果显示联用心宝丸能更好地提高患者LVEF，差异有统计学意义（MD=6.85，95%CI：4.00～9.71，P＜0.00001）（图4）。

图3 两组治疗前后NYHA心功能分级改善作用的Meta分析结果

图4 心宝丸对LVEF改善作用的Meta分析结果

2.3.3 24h-AHR共有2个研究[6,8]报告了治疗前后24h-AHR的变化情况。异质性检验结果显示P=0.13，I2=55%，表明纳入研究异质性较大，故采用随机效应模型Meta分析，结果显示联用心宝丸能更好地提高患者24小时平均心率，差异有统计学意义（MD=11.69，95%CI：8.03～15.34，P＜0.00001）（图5）。

图5 心宝丸对24h-AHR改善作用的Meta分析结果

2.3.4 心输出量共有2个研究[6,8]报告了治疗前后心输出量的变化情况。异质性检验结果显示P=0.18，I2=45%，表明纳入研究异质性较小，采用固定效应模型Meta分析，结果显示联用心宝丸能更好地增加患者心输出量，差异有统计学意义（MD=0.58，95%CI：0.40～0.76，P＜0.00001）（图6）。

图6 心宝丸对心输出量改善作用的Meta分析结果

2.3.5 SV共有3个研究[6-8]报告了治疗前后心脏每搏输出量的变化情况。异质性检验结果显示P=0.43，I2=0%，表明纳入研究异质性较小，采用固定效应模型Meta分析，结果显示联用心宝丸能更好地增加患者心脏每搏输出量，差异有统计学意义（MD=3.72，95%CI：2.33～5.11，P＜0.00001）（图7）。

图7 心宝丸对心脏每搏输出量改善作用的Meta分析结果

2.3.6 6-MWT共有3个研究[6-8]报告了治疗前后6-MWT的变化情况。异质性检验结果显示P=0.96，I2=0%，表明纳入研究异质性较小，采用固定效应模型Meta分析，结果显示联用心宝丸能更好地增加6-MMT，提高患者运动耐量，差异有统计学意义（MD=26.83，95%CI：13.65～40.02，P＜0.0001）（图8）。

图8 心宝丸对6-MMT改善作用的Meta分析结果

2.3.7 NT-proBNP共有3个研究[6-8]报告了治疗前后NT-proBNP的变化情况。异质性检验结果显示P=0.29，I2=20%，表明纳入研究异质性较小，采用固定效应模型Meta分析，结果显示联用心宝丸能更好地降低患者NT-proBNP水平，差异有统计学意义（MD=-0.24，95%CI：-0.33～-0.14，P＜0.00001）（图9）。

图9 心宝丸对NT-proBNP改善作用的Meta分析结果

2.3.8 LVEDD共有3个研究[6-8]报告了治疗前后左心室舒张末期内径的变化情况。异质性检验结果显示P=0.86，I2=0%，表明纳入研究异质性较小，采用固定效应模型Meta分析，结果显示联用心宝丸能更好地减小患者左心室舒张末期内径，差异有统计学意义（MD=-2.23，95%CI：-3.45～-1.00，P=0.0004）（图10）。

2.3.9 LVESD共有3个研究[6-8]报告了治疗前后左心室收缩末期内径的变化情况。异质性检验结果显示P=0.94，I2=0%，表明纳入研究异质性较小，采用固定效应模型Meta分析，结果显示联用心宝丸能更好地减小患者左室收缩末期内径，差异有统计学意义（MD=-2.35，95%CI：-3.42～-1.28，P＜0.0001）（图11）。

2.3.10 安全性与不良反应纳入的文献中均未报告不良反应事件。

图10 心宝丸对LVEDD改善作用的Meta分析结果

图11 心宝丸对LVESD改善作用的Meta分析结果

2.4 结局指标的GRADE分级采用GRADEpro GDT对各个结局指标进行证据质量评级。由于各种偏倚的存在，导致除心宝丸对NYHA心功能分级的影响被评为“低级”外，其余结局指标均被评为“极低级”（表3）。

表3 GRADE证据概要表

3 讨论

随着我国进入老龄化社会及心血管疾病诊疗策略的进步，慢性心力衰竭患病率及发病率将呈现上升趋势[14]。慢性心力衰竭合并窦性心动过缓为临床中的常见病，且较单纯慢性心力衰竭预后更差，在临床上引起了广泛关注，而西医在本病的治疗方面疗效不甚理想。中医认为慢性心力衰竭合并窦性心动过缓的综合病机为心阳不振，故治疗应用温补心阳为法。心宝丸是由洋金花、人参、肉桂、附子、鹿茸、冰片、人工麝香、三七、蟾酥组成的中药复方制剂，具有温补心肾，强心复脉之效。方中以附子、鹿茸温补心肾之阳、益气强心为主药；人参大补元气、益气复脉，肉桂补火助阳，温通经脉为辅药；洋金花强心止痛，三七活血通络，麝香芳香走窜为佐药；冰片助药力直达病所为使药。现代药理研究发现心宝丸能兴奋窦房结，提高病态窦房结患者心率，并延长左心室射血时间，提高心功能改善心衰症状[15]。

在慢性心力衰竭的诊断中，NYHA心功能分级和6-MWT为临床上评估慢性心力衰竭患者心功能的常用指标，而LVEF、LVEDD、LVESD、CO、SV、NT-proBNP等指标可以从客观上反映患者心功能及心室结构的变化情况，且NTproBNP可在一定程度上反映心力衰竭的预后[16]。24-AHR可客观地反映窦性心动过缓患者24 h的平均心率。本系统评价结果显示，在常规西药基础上联用心宝丸后，上述指标都出现了一定程度的改善，且与常规西药对照组相比，差异具有统计学意义。

在评价过程中，发现存在以下局限：①纳入研究样本量较少，且多数研究未进行样本量估算，可能造成Meta分析样本量不足；②纳入的5项研究只有2项描述了具体的随机方法，所有研究均未描述是否进行分配隐藏及使用盲法，未提及有无脱落或失访病例；③5项研究均未提及随访，无法客观地评判慢性心力衰竭伴窦性心动过缓患者的远期预后；④纳入研究均未提及试验中有无不良反应事件的发生。

针对上述不足，本文对今后的相关研究提出以下建议：①采用大样本、多中心、高质量的随机对照试验以减少偏倚；②增加定期随访，以了解受试者的远期预后，如是否能降低病死率；③客观记录研究中出现的不良反应事件，以明确心宝丸的安全性及不良反应。

基于本次系统评价发现，心宝丸联合常规西药可改善慢性心力衰竭伴窦性心动过缓患者的心功能，并增加平均心率。故在本病的治疗中，可以考虑在常规西药基础上联用心宝丸以更好地改善心功能及提高心率，进而提高生活质量和延长生存期，并可能在一定程度上避免或推迟部分患者应用起搏器。当前纳入研究质量较低，存在较多偏倚，导致心宝丸治疗本病的有效性及安全性的证据级别较低，故今后应开展更多高质量、大规模、多中心的随机对照试验以提高研究质量。