老年人按体质量给药罗库溴铵ED95测定及药效学研究

张新建 王晖玥 黄穗葵 梁嘉敏 胡顺晴

文献报道罗库溴铵（rocuronium，ROC）药效学个体差异较大，影响因素主要有种族、生长发育阶段、肥胖、性别、妊娠、心脏的功能状态等［1-5］。临床上麻醉医生应用ROC 依然参照体质量给药，成年人罗库溴铵按照体质量给药的95%的有效剂量（95% effective dose，ED95）为0.3 mg/kg，而对于66岁以上的老年人，其诱导剂量依然按照普通成年人（2×ED95）0.6 mg/kg 是否合适以及老年人应用ROC 的起效时间和临床作用时间是否与成年人有差别的文献较少。为了老年人能够更加科学、安全、合理地应用ROC，本研究拟对66～80 岁的老年人，采用单次剂量法测算出按照体质量给药的95%的有效剂量（ED95），并按2×ED95诱导剂量给药观察其药效学参数。

1 资料与方法

1.1 一般资料本研究经患者及家属同意和广州中医药大学第三附属医院伦理委员会批准，择期全身麻醉老年患者130例（男67例、女63例），年龄66～80 岁，平均年龄（72.1 ± 4.3）岁，ASAⅠ～Ⅲ级，排除应用影响神经肌节头传导和肌肉收缩功能药物的患者。

1.2 分组研究分为两部分，第一部分选择100例老年患者，采用单次剂量法按体质量计算ROC（华北制药股份有限公司，批号FPV1806001）ED95数值。根据预实验结果，按照剂量不同随机分为5组：M1 组（每kg 体质量100 μg，100 μg/kg）、M2 组（140 μg/kg）、M3 组（180 μg/kg）、M4 组（220 μg/kg）、M5 组（260 μg/kg），每组20例。第二部分30例患者（C 组）观察2×ED95（新计算的按照体质量给药剂量）诱导剂量的药效学参数。

1.3 麻醉与监测术前禁食6～8 h，禁饮4 h，入手术室后开放上肢贵要静脉作为给药途径，常规监测ECG、BP、SpO2、BIS、ETCO2。麻醉诱导咪达唑仑、舒芬太尼，靶控输注丙泊酚，使BIS 值维持于50～65。按不同分组且根据体质量给予单次剂量ROC。神经肌肉传导监测采用VERYARK-TOF（厂家：威力方舟，参数设置：超强电流45～60 mA、频率为1.0 Hz、持续时间0.2 ms、增益值自动获取），记录起效时间（给药结束至SS 降到最低值且重复3 次的时间）及SS 最大抑制效应（定标值与注射肌松药后最低值之差），测定结束后追加ROC 完成气管插管。

1.4 ROC ED95的计算ROC的单次剂量（N）转换为对数剂量以X 表示，SS 抑制百分率转化为概率单位以Y 表示，用直线回归方法建立量-效曲线方程。根据抑制百分率为95%对应的概率单位Y=6.6449，代入方程求得对应的对数剂量X，即X=log10N，N 即ROC 的ED95测量值。

1.5 按照体质量2×ED95全麻诱导的药效学观察C 组30例患者按体质量2 倍ED95ROC 诱导给药，观察ROC 药效学参数，包括：起效时间、最大抑制程度、最大效应持续时间（SS 降为零到再次出现的时间段）、临床作用时间（SS 降为零到恢复至25%的时间段）、恢复指数（SS 从25%恢复至75%的时间）。

1.6 统计学方法用SPSS 17.0 软件进行统计学分析。计量资料以均数±标准差表示，各组间比较采用单因素方差分析，两两比较采用LSD-t检验；计数资料的比较采用χ2检验，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料5 组患者性别、年龄、身高、体质量、体质量指数的差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。见表1。

表1 各剂量组患者一般情况的比较Tab.1 Comparison of general conditions of patients in different dose groups ±s

表1 各剂量组患者一般情况的比较Tab.1 Comparison of general conditions of patients in different dose groups ±s

注：组间比较，P＞0.05

组别M1 组M2 组M3 组M4 组M5 组C 组例数20 20 20 20 20 30性别（男/女）12/8 11/9 11/9 9/11 10/10 14/16年龄（岁）74.3±6.7 73.5±6.2 72.9±6.7 73.1±7.9 74.0±7.0 73.3±7.6身高（cm）157±19 158±16 156±19 157±18 156±18 157±17体质量（kg）53.9±12.7 54.1±11.3 55.0±13.7 53.9±12.4 56.0±13.8 56.6±12.7体质量指数（kg/m2）20.5±4.2 21.0±2.9 20.9±3.3 19.9±3.8 21.2±3.1 21.5±3.5

2.2 SS抑制均值5组患者SS最大抑制的百分率、概率单位比较，差异有统计学意义（P＜0.01），见表2。

2.3 ROC的剂量反应回归方程ROC的剂量反应回归方程：Y=-6.984＋5.502X（r2=0.958，n=100，F=0.004），由回归方程计算出ROC 按体质量给药的ED95为274 μg/kg，见图1。

表2 5 个剂量组肌松监测数据的比较Tab.2 Comparison of muscle relaxant monitoring data in five dose groups±s

表2 5 个剂量组肌松监测数据的比较Tab.2 Comparison of muscle relaxant monitoring data in five dose groups±s

注：与M1 组间比较，*P＜0.05

组别M1 组M2 组M3 组M4 组M5 组剂量（μg/kg）100 140 180 220 260对数剂量log（μg/kg）2.00 2.15 2.26 2.34 2.41 SS 抑制均值（%）20±11 36±14*52±16*76±19*93±13*概率单位4.16±0.4 4.64±0.5*5.51±0.6*5.70±0.7*6.47±0.4*

图1 66～80 岁老年患者罗库溴铵剂量反应曲线Fig.1 Rocuronium bromide dose-response curve in elderly patients aged 66 to 80

2.4 2×ED95全麻诱导插管后药效学参数的观察2×ED95全麻诱导插管后药效动力学参数的观察结果见表3。

表3 2×ED95单次剂量ROC 诱导插管患者的药效动力学Tab.3 Pharmacodynamics of 2×ED95 single-dose ROCinduced intubation patients±s

表3 2×ED95单次剂量ROC 诱导插管患者的药效动力学Tab.3 Pharmacodynamics of 2×ED95 single-dose ROCinduced intubation patients±s

药效动力学起效时间（s）最大抑制程度最大效能持续时间（min）临床作用时间（min）恢复指数（min）C 组88±26 100%29.5±7.7 44.3±7.6 18.8±4.3

3 讨论

ROC 是中短效肌松药，目前对于中、短效肌松药采用单次剂量法建立其量-效关系，从而可精确地计算出药物的ED95［6-8］，本研究根据以上文献，采用单次剂量法且每个剂量均小于研究结果的1 倍ED95（274 μg/kg）的5 个剂量组，最大限度减少了研究误差；6 组患者一般情况的比较差异无统计学意义，说明分组均衡且具有可比性；用于测定ROC ED95的5 组患者SS 最大抑制百分率差异有统计学意义，且随剂量增加而增大，说明5个剂量组设置剂量比较合适。将ROC 5个剂量组按照方法中的描述建立ROC 的剂量反应：Y =-6.984＋5.502X。可计算出年龄66～80 岁老年患者按体质量给药ROC的ED95为274 μg/kg。回归方程r2=0.958，说明建立的ROC 量-效曲线可准确反映其阻滞效能与剂量之间的关系。老年患者ROC 的ED95为274 μg/kg，与年轻患者ED950.3 mg/kg 非常接近，因此本研究认为，老年与年轻成年患者相比，ROC 的药物敏感性并无明显改变。

VARRIQUE 等［9］对择期手术的年轻成人（20～50 岁）和老年患者（65～85 岁）应用ROC 药代动力学和药效学进行了对比研究发现，由于年龄相关的肾功能减退，老年患者与年轻成人患者相比，药物曲线下面积与剂量的比值增加而血浆总清除率减少，达到50%最大神经肌肉阻滞（EC50）所需的浓度对于年轻成人（338.8 ng/mL）和老年患者（462.7 ng/mL）相似。ROC 在老年人群中的药代动力学和药效学特性的差异是由于药物处置的变化而不是对药物敏感性的改变。本研究采用单次剂量法测量的ROC 的ED95，排除了老年患者的代谢因素，所以研究结果与VARRIQUE 等［9］基本一致。老年患者应用ROC 与年轻患者相比，神经肌节头敏感性不变，药代动力学和药效学特性改变是由于年龄相关的器官功能减退所致也得到了其他文献的支持［1，10-14］。

本研究第二部分对老年患者按照体质量给药的药效学进行了观察，发现老年患者548 μg/kg（2×ED95）静脉注射起效时间均数为88 s，这与国内外文献［15-18］报导的平均86 s 非常接近，说明老年人2×ED95诱导剂量起效时间和年轻患者基本相同，进一步说明老年患者对肌松药ROC 的敏感性和年轻人相似。2×ED95最大抑制程度均为100%，说明此诱导剂量合适且能满足气管插管条件和临床外科手术肌松要求［19］。最大效能持续时间（29.5 ±7.7）min 和临床作用时间（44.3± 7.6）min 与国内外文献年轻患者相比均延长约10 min 甚至更长，这也与文献报道相吻合［8-9，20］；自然恢复状态下老年患者ROC 恢复指数（18.8 ± 4.3）min 也与年轻成年患者相近［21-22］。进一步证实老年患者本身器官功能减退使ROC 代谢时间延长，从而导致最大效能持续时间和临床作用时间延长。

总之，采用单次剂量法测得老年人ROC 按体质量给药的ED95为274 μg/kg；按体质量2×ED95诱导剂量进行诱导的老年患者药效动力学参数除最大效能持续时间、临床作用时间明显延长外，其他与年轻成年患者基本一致。